SummaryPancreatic ductal adenocarcinomas (PDAs) are characterized by a robust fibroinflammatory response. We show here that this desmoplastic reaction generates inordinately high interstitial fluid pressures (IFPs), exceeding those previously measured or theorized for solid tumors, and induces vascular collapse, while presenting substantial barriers to perfusion, diffusion, and convection of small molecule therapeutics. We identify hyaluronan, or hyaluronic acid (HA), as the primary matrix determinant of these barriers and show that systemic administration of an enzymatic agent can ablate stromal HA from autochthonous murine PDA, normalize IFP, and re-expand the microvasculature. In combination with the standard chemotherapeutic, gemcitabine, the treatment permanently remodels the tumor microenvironment and consistently achieves objective tumor responses, resulting in a near doubling of overall survival.Highlights•Extremely high interstitial fluid pressures (IFPs) induce vascular collapse in PDA•Hyaluronan (HA) is the major determinant of elevated IFP in PDA•Systemic infusion of an enzyme, PEGPH20, ablates HA from PDA and normalizes IFP•PEGPH20 + gemcitabine therapy permanently remodels the stroma and increases survival

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is characterised by a robust desmoplasia, including the notable accumulation of immunosuppressive cells that shield neoplastic cells from immune detection. Immune evasion may be further enhanced if the malignant cells fail to express high levels of antigens that are sufficiently immunogenic to engender an effector T cell response.To investigate the predominant subsets of immunosuppressive cancer-conditioned myeloid cells that chronicle and shape the progression of pancreas cancer. We show that selective depletion of one subset of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) in an autochthonous, genetically engineered mouse model (GEMM) of PDA unmasks the ability of the adaptive immune response to engage and target tumour epithelial cells.A combination of in vivo and in vitro studies were performed employing a GEMM that faithfully recapitulates the cardinal features of human PDA. The predominant cancer-conditioned myeloid cell subpopulation was specifically targeted in vivo and the biological outcomes determined.PDA orchestrates the induction of distinct subsets of cancer-associated myeloid cells through the production of factors known to influence myelopoiesis. These immature myeloid cells inhibit the proliferation and induce apoptosis of activated T cells. Targeted depletion of granulocytic MDSC (Gr-MDSC) in autochthonous PDA increases the intratumoral accumulation of activated CD8 T cells and apoptosis of tumour epithelial cells and also remodels the tumour stroma.Neoplastic ductal cells of the pancreas induce distinct myeloid cell subsets that promote tumour cell survival and accumulation. Targeted depletion of a single myeloid subset, the Gr-MDSC, can unmask an endogenous T cell response, disclosing an unexpected latent immunity and invoking targeting of Gr-MDSC as a potential strategy to exploit for treating this highly lethal disease.

Retroperitoneal masses not arising from major solid organs are uncommon. Although there is no simple method of classifying retroperitoneal masses, a reasonable approach is to consider the masses as predominantly solid or cystic and to subdivide these into neoplastic and nonneoplastic masses. Because the treatment options vary, it is useful to be able to differentiate these masses by using imaging criteria. Although the differential diagnosis of retroperitoneal masses can be narrowed down to a certain extent on the basis of imaging characteristics, patterns of involvement, and demographics, there is still a considerable overlap of imaging findings for these masses, and histologic examination is often required for definitive diagnosis. Computed tomography (CT) and magnetic resonance (MR) imaging play an important role in characterization and in the assessment of the extent of the disease and involvement of adjacent and distant structures. Familiarity with the CT and MR imaging features of various retroperitoneal masses will facilitate accurate diagnosis and staging for aggressive lesions.

Second-generation tau tracers for positron emission tomography (PET) show high affinity for paired helical filaments tau deposits characteristic of Alzheimer´s disease and low off-target binding. Differences in their chemical structure though may lead to variations in their regional tau uptake and off-target signal. In this work, we aimed to compare the in-vivo uptake of tau tracers [18F]PI-2620 and [18F]RO948 in the early stages of the AD continuum. Data from the TAU-PET FACEHBI clinical trial (EUDRA-CT 2021–000473-83) were analyzed. All participants were non-demented and underwent tau imaging with [18F]PI-2620 and [18F]RO948 PET within 3 months, amyloid imaging with [18F]Florbetaben and brain magnetic resonance imaging. Tau PET standardized uptake values ratios (SUVR) were calculated in Braak and typical off-target regions using the inferior cerebellar cortex as a reference region. The cohort consisted of 18 individuals with subjective cognitive decline (n = 13) and mild cognitive impairment (n = 5), with centiloid values ranging from 17 to 159. Both tau tracers showed similar tau pathology distribution but presented a distinct off-target signal pattern on visual read. SUVR measurements for [18F]PI-2620 and [18F]RO948 were highly correlated in all Braak regions (R2 range [0.65–0.80]). Regarding off-target signal, [18F]PI-2620 had higher SUVRs in vascular structures, and [18F]RO948 had higher SUVRs in the skull/meninges. In a cohort of individuals at early stages of the AD continuum, tau PET tracers [18F]PI-2620 and [18F]RO948 showed similar in-vivo uptake in all Braak regions and distinct off-target signal. These preliminary results support the development of standardized quantification scales for tau deposition that are tracer-independent. AEMPS EudraCT 2021–000473-83. Registered 30 December 2021.