Joel Hirschhorn and colleagues report results of a large-scale genome-wide association and replication study for obesity-related traits. The newly discovered loci are enriched for genes expressed in the central nervous system, and may thus contribute to weight gain by modulating food intake. Similar results are reported in a related study by Gudmar Thorleifsson and colleagues. Common variants at only two loci, FTO and MC4R, have been reproducibly associated with body mass index (BMI) in humans. To identify additional loci, we conducted meta-analysis of 15 genome-wide association studies for BMI (n > 32,000) and followed up top signals in 14 additional cohorts (n > 59,000). We strongly confirm FTO and MC4R and identify six additional loci (P < 5 × 10−8): TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2 and NEGR1 (where a 45-kb deletion polymorphism is a candidate causal variant). Several of the likely causal genes are highly expressed or known to act in the central nervous system (CNS), emphasizing, as in rare monogenic forms of obesity, the role of the CNS in predisposition to obesity.

Christopher Newton-Cheh and colleagues report a genome-wide association study for blood pressure traits as part of the Global BPgen consortium. They report eight loci with replicated association to systolic and/or diastolic blood pressure, with each also showing association to hypertension. Elevated blood pressure is a common, heritable cause of cardiovascular disease worldwide. To date, identification of common genetic variants influencing blood pressure has proven challenging. We tested 2.5 million genotyped and imputed SNPs for association with systolic and diastolic blood pressure in 34,433 subjects of European ancestry from the Global BPgen consortium and followed up findings with direct genotyping (N ≤ 71,225 European ancestry, N ≤ 12,889 Indian Asian ancestry) and in silico comparison (CHARGE consortium, N = 29,136). We identified association between systolic or diastolic blood pressure and common variants in eight regions near the CYP17A1 (P = 7 × 10−24), CYP1A2 (P = 1 × 10−23), FGF5 (P = 1 × 10−21), SH2B3 (P = 3 × 10−18), MTHFR (P = 2 × 10−13), c10orf107 (P = 1 × 10−9), ZNF652 (P = 5 × 10−9) and PLCD3 (P = 1 × 10−8) genes. All variants associated with continuous blood pressure were associated with dichotomous hypertension. These associations between common variants and blood pressure and hypertension offer mechanistic insights into the regulation of blood pressure and may point to novel targets for interventions to prevent cardiovascular disease.

Gonçalo Abecasis and colleagues report associations with fasting plasma glucose levels in a collection of ten genome–wide association scans from the MAGIC consortium. They find variants in the gene encoding melatonin receptor 1B that are associated with fasting glucose levels and, in a meta-analysis of 13 case-control studies, also show association with increased risk of type 2 diabetes. To identify previously unknown genetic loci associated with fasting glucose concentrations, we examined the leading association signals in ten genome-wide association scans involving a total of 36,610 individuals of European descent. Variants in the gene encoding melatonin receptor 1B (MTNR1B) were consistently associated with fasting glucose across all ten studies. The strongest signal was observed at rs10830963, where each G allele (frequency 0.30 in HapMap CEU) was associated with an increase of 0.07 (95% CI = 0.06–0.08) mmol/l in fasting glucose levels (P = 3.2 × 10−50) and reduced beta-cell function as measured by homeostasis model assessment (HOMA-B, P = 1.1 × 10−15). The same allele was associated with an increased risk of type 2 diabetes (odds ratio = 1.09 (1.05–1.12), per G allele P = 3.3 × 10−7) in a meta-analysis of 13 case-control studies totaling 18,236 cases and 64,453 controls. Our analyses also confirm previous associations of fasting glucose with variants at the G6PC2 (rs560887, P = 1.1 × 10−57) and GCK (rs4607517, P = 1.0 × 10−25) loci.

The 18-month efficacy of a single course of rituximab as compared with conventional immunosuppression with cyclophosphamide followed by azathioprine in patients with severe (organ-threatening) antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)–associated vasculitis is unknown.

Plasma liver-enzyme tests are widely used in the clinic for the diagnosis of liver diseases and for monitoring the response to drug treatment. There is considerable evidence that human genetic variation influences plasma levels of liver enzymes. However, such genetic variation has not been systematically assessed. In the present study, we performed a genome-wide association study of plasma liver-enzyme levels in three populations (total n=7715) with replication in three additional cohorts (total n=4704). We identified two loci influencing plasma levels of alanine-aminotransferase (ALT) (CPN1-ERLIN1-CHUK on chromosome 10 and PNPLA3-SAMM50 on chromosome 22), one locus influencing gamma-glutamyl transferase (GGT) levels (HNF1A on chromosome 12), and three loci for alkaline phosphatase (ALP) levels (ALPL on chromosome 1, GPLD1 on chromosome 6, and JMJD1C-REEP3 on chromosome 10). In addition, we confirmed the associations between the GGT1 locus and GGT levels and between the ABO locus and ALP levels. None of the ALP-associated SNPs were associated with other liver tests, suggesting intestine and/or bone specificity. The mechanisms underlying the associations may involve cis- or trans-transcriptional effects (some of the identified variants were associated with mRNA transcription in human liver or lymphoblastoid cells), dysfunction of the encoded proteins (caused by missense variations at the functional domains), or other unknown pathways. These findings may help in the interpretation of liver-enzyme tests and provide candidate genes for liver diseases of viral, metabolic, autoimmune, or toxic origin. The specific associations with ALP levels may point to genes for bone or intestinal diseases.

Genetic studies might provide new insights into the biological mechanisms underlying lipid metabolism and risk of CAD. We therefore conducted a genome-wide association study to identify novel genetic determinants of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglycerides.We combined genome-wide association data from 8 studies, comprising up to 17 723 participants with information on circulating lipid concentrations. We did independent replication studies in up to 37 774 participants from 8 populations and also in a population of Indian Asian descent. We also assessed the association between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) at lipid loci and risk of CAD in up to 9 633 cases and 38 684 controls. We identified 4 novel genetic loci that showed reproducible associations with lipids (probability values, 1.6×10(-8) to 3.1×10(-10)). These include a potentially functional SNP in the SLC39A8 gene for HDL-C, an SNP near the MYLIP/GMPR and PPP1R3B genes for LDL-C, and at the AFF1 gene for triglycerides. SNPs showing strong statistical association with 1 or more lipid traits at the CELSR2, APOB, APOE-C1-C4-C2 cluster, LPL, ZNF259-APOA5-A4-C3-A1 cluster and TRIB1 loci were also associated with CAD risk (probability values, 1.1×10(-3) to 1.2×10(-9)).We have identified 4 novel loci associated with circulating lipids. We also show that in addition to those that are largely associated with LDL-C, genetic loci mainly associated with circulating triglycerides and HDL-C are also associated with risk of CAD. These findings potentially provide new insights into the biological mechanisms underlying lipid metabolism and CAD risk.

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is commonly employed for hematologic and non-hematologic malignancies. In clinical trials, HSCT has been evaluated for severe autoimmunity as a method to “reset” the immune system and produce a new, non-autoimmune repertoire. While the feasibility of eliminating the vast majority of mature T cells is well established, accurate and quantitative determination of the relationship of regenerated T cells to the baseline repertoire has been difficult to assess. Here, in a phase II study of HSCT for poor-prognosis multiple sclerosis, we used high-throughput deep TCRβ chain sequencing to assess millions of individual TCRs per patient sample. We found that HSCT has distinctive effects on CD4+ and CD8+ T cell repertoires. In CD4+ T cells, dominant TCR clones present before treatment were undetectable following reconstitution, and patients largely developed a new repertoire. In contrast, dominant CD8+ clones were not effectively removed, and the reconstituted CD8+ T cell repertoire was created by clonal expansion of cells present before treatment. Importantly, patients who failed to respond to treatment had less diversity in their T cell repertoire early during the reconstitution process. These results demonstrate that TCR characterization during immunomodulatory treatment is both feasible and informative, and may enable monitoring of pathogenic or protective T cell clones following HSCT and cellular therapies.

BACKGROUND. Type 1 diabetes (T1D) results from destruction of pancreatic β cells by autoreactive effector T cells. We hypothesized that the immunomodulatory drug alefacept would result in targeted quantitative and qualitative changes in effector T cells and prolonged preservation of endogenous insulin secretion by the remaining β cells in patients with newly diagnosed T1D.