We present a method and web server for predicting DNA structural features in a high-throughput (HT) manner for massive sequence data. This approach provides the framework for the integration of DNA sequence and shape analyses in genome-wide studies. The HT methodology uses a sliding-window approach to mine DNA structural information obtained from Monte Carlo simulations. It requires only nucleotide sequence as input and instantly predicts multiple structural features of DNA (minor groove width, roll, propeller twist and helix twist). The results of rigorous validations of the HT predictions based on DNA structures solved by X-ray crystallography and NMR spectroscopy, hydroxyl radical cleavage data, statistical analysis and cross-validation, and molecular dynamics simulations provide strong confidence in this approach. The DNAshape web server is freely available at http://rohslab.cmb.usc.edu/DNAshape/.

Significance Genomes provide an abundance of putative binding sites for each transcription factor (TF). However, only small subsets of these potential targets are functional. TFs of the same protein family bind to target sites that are very similar but not identical. This distinction allows closely related TFs to regulate different genes and thus execute distinct functions. Because the nucleotide sequence of the core motif is often not sufficient for identifying a genomic target, we refined the description of TF binding sites by introducing a combination of DNA sequence and shape features, which consistently improved the modeling of in vitro TF−DNA binding specificities. Although additional factors affect TF binding in vivo, shape-augmented models reveal binding specificity mechanisms that are not apparent from sequence alone.

Motivation: Transcription factors (TFs) bind to specific DNA sequence motifs. Several lines of evidence suggest that TF-DNA binding is mediated in part by properties of the local DNA shape: the width of the minor groove, the relative orientations of adjacent base pairs, etc. Several methods have been developed to jointly account for DNA sequence and shape properties in predicting TF binding affinity. However, a limitation of these methods is that they typically require a training set of aligned TF binding sites. Results: We describe a sequence+shape kernel that leverages DNA sequence and shape information to better understand protein-DNA binding preference and affinity. This kernel extends an existing class of k-mer based sequence kernels, based on the recently described di-mismatch kernel. Using three in vitro benchmark datasets, derived from universal protein binding microarrays (uPBMs), genomic context PBMs (gcPBMs) and SELEX-seq data, we demonstrate that incorporating DNA shape information improves our ability to predict protein-DNA binding affinity. In particular, we observe that (1) the k-spectrum+shape model performs better than the classical k-spectrum kernel, particularly for small k values; (2) the di- mismatch kernel performs better than the k-mer kernel, for larger k; and (3) the di-mismatch+shape kernel performs better than the di-mismatch kernel for intermediate k values. Availability: The software is available at https://bitbucket.org/wenxiu/sequence-shape.git