There is growing interest in deficit symptoms in studies of the course and treatment response of schizophrenia. However, existing clinical assessment instruments focus primarily on productive symptoms. The authors describe the Quality of Life Scale (QLS), a 21-item scale based on a semistructured interview designed to assess deficit symptoms and thereby fill an important gap in the range of instruments now available. Data regarding reliability and training in the use of the QLS are presented. A factor analysis of the items yields results compatible with the conceptual model on which the scale is based. The factor analysis was also performed separately by sex and was fundamentally similar for men and women.

The impairments now called negative symptoms have long been noted as common features of schizophrenia, and the concept of negative symptoms itself has a long history.1,2 Patients who exhibit significant negative symptoms have particularly poor function and quality of life,3–8 and this aspect of schizophrenia has been proposed as a separate domain with distinctive pathophysiological and therapeutic implications since at least 1974.9 Despite the attention these problems receive, no drug has received Food and Drug Administration (FDA) approval for an indication of negative symptoms, and available data indicate that second-generation antipsychotic medications have not met early hopes for a highly effective treatment for alleviation of negative symptoms.10 Because of limited progress in the development of effective treatments for negative symptoms, under the auspices of the National Institute of Mental Health (NIMH), Drs. Steve Marder, Wayne Fenton, William T. Carpenter, Jr, and Brian Kirkpatrick initiated a process to examine issues that may interfere with treatment development. The NIMH had previously focused attention on impaired cognition as a therapeutic target with the Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) project. The success of the MATRICS process suggested similar progress could be made in the area of negative symptoms and provided a possible model for proceeding in the area of negative symptoms. Marder, Fenton, Carpenter, and Kirkpatrick organized a consensus development conference, which was held at the NIMH Neuroscience Center in Rockville, Maryland, on January 26–27, 2005. Those attending are listed in the appendix. The mission statement of the meeting was: To review the data relating to the existence of separate domains within negative symptoms, as a prerequisite for choosing appropriate measures of these domains in clinical trials. To initiate a process for developing or identifying widely acceptable, evidence-based measures and methodologies needed to establish the efficacy of treatments that target negative symptoms. Prior to the meeting, the organizers asked experts to address a series of questions: What are the separate components of negative symptoms? Are they independent, or components of the same latent construct? Which aspect of each domain belongs to the negative symptom construct? Does this area need a separate assessment? What is the best assessment method for clinical trials? Since research has suggested that both negative symptoms and cognitive impairments were significant determinants of poor outcome in schizophrenia, an additional set of questions related to the relationship between these domains of psychopathology was also addressed at the conference: Which aspects of cognition are part of the negative symptom construct? Which are independent? Which are uncertain? Articles that more fully address the topics of these presentations can be found in this issue of Schizophrenia Bulletin. Those articles address regulatory issues and negative symptoms,11 negative symptoms as a therapeutic target,12 the factor structure of negative symptoms,13 restricted affect,14 anhedonia,15 and the relationship between negative symptoms and cognitive impairment.16 At the conference other presentations were also made: Wayne Fenton spoke on “Meeting Goals and Objectives: The NIMH Perspective,” Robert Buchanan on “Summary of the MATRICS Process,” William Carpenter, Jr, on “Study Design and the “Pseudospecificity' Problem,” Michael Green on “Social Cognition,” Nancy Andreasen on “Alogia,” and Jeffrey Cummings on “Apathy.”

The Schedule for the Deficit Syndrome (SDS) is an instrument for categorizing schizophrenic patients into those with and those without the deficit syndrome. In a study of 40 schizophrenic patients diagnosed by DSM-III criteria, raters using the SDS demonstrated good interrater reliability for this categorization, as well as for individual negative symptoms and a rating of global severity.

A hypothesis of psychosis localization in schizophrenia was derived from studying metabolic alterations in rat brain in response to phencyclidine hydrochloride administration. Since phencyclidine and its selective agonist dizocilpine maleate (MK801) induced overlapping and long-lasting metabolic alterations predominantly in limbic areas, the hypothesis developed that schizophrenic patients with psychosis would evidence functional abnormalities in limbic circuits compared with normal controls. Accordingly, 12 actively psychotic, drug-free patients with schizophrenia and matched normal controls underwent functional brain scans using positron emission tomography and fluorodeoxyglucose. Regions of interest were identified on five matched axial slices in each patient and control subject, and average metabolic rates were calculated. Patients with schizophrenia showed a significantly lower regional cerebral metabolic rate of glucose in the hippocampus and the anterior cingulate cortex than did normal controls, but not in neocortical areas or in the extrapyramidal system. When the group of schizophrenic patients was divided into deficit and nondeficit types, a preliminary exploratory analysis suggested thalamic, frontal, and parietal cortical hypometabolism in the deficit subgroup, with normal metabolism in the nondeficit patient group in those areas; in contrast, hippocampal and anterior cingulate cortical metabolism was reduced in both deficit and nondeficit subtypes. These results suggest that the limbic system, especially the hippocampus, is functionally involved in schizophrenic psychosis and that different manifestations of schizophrenia may involve different neuronal circuits.

The rational treatment of the negative symptoms of schizophrenia requires a careful differentiation of those secondary to a range of other factors and those that constitute enduring primary or deficit symptoms. Secondary negative symptoms are usually responsive to treatment of the underlying cause. In contrast, there is no intervention currently available with established efficacy in treating deficit symptoms. These distinctions serve to reduce the heterogeneity of negative symptoms. A discussion of the diagnosis and treatment of the various forms of secondary negative symptoms is followed by suggestions for future research in the treatment of deficit symptoms.

Behavioral data on a large patient group were collected by investigators from nine countries in the International Pilot Study of Schizophrenia, sponsored by the World Health Organization. The data on half the group were analyzed to derive a system of 12 signs and symptoms for the identification of schizophrenia, as this disorder is diagnosed in many centers throughout the world. The findings were replicated with the other half of the patient group. The criteria constitute an operational method for identifying patients who would be commonly considered schizophrenic in many centers.

Shortcomings of approaches to classifying psychopathology based on expert consensus have given rise to contemporary efforts to classify psychopathology quantitatively. In this paper, we review progress in achieving a quantitative and empirical classification of psychopathology. A substantial empirical literature indicates that psychopathology is generally more dimensional than categorical. When the discreteness versus continuity of psychopathology is treated as a research question, as opposed to being decided as a matter of tradition, the evidence clearly supports the hypothesis of continuity. In addition, a related body of literature shows how psychopathology dimensions can be arranged in a hierarchy, ranging from very broad "spectrum level" dimensions, to specific and narrow clusters of symptoms. In this way, a quantitative approach solves the "problem of comorbidity" by explicitly modeling patterns of co-occurrence among signs and symptoms within a detailed and variegated hierarchy of dimensional concepts with direct clinical utility. Indeed, extensive evidence pertaining to the dimensional and hierarchical structure of psychopathology has led to the formation of the Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP) Consortium. This is a group of 70 investigators working together to study empirical classification of psychopathology. In this paper, we describe the aims and current foci of the HiTOP Consortium. These aims pertain to continued research on the empirical organization of psychopathology; the connection between personality and psychopathology; the utility of empirically based psychopathology constructs in both research and the clinic; and the development of novel and comprehensive models and corresponding assessment instruments for psychopathology constructs derived from an empirical approach.

Objective: Patients with schizophrenia frequently present with negative symptoms and cognitive impairments for which no effective treatments are known. Agents that act at the glycine site of the N -methyl- d -aspartic acid (NMDA) glutamatergic receptor have been suggested as promising treatments for moderate to severe negative symptoms and cognitive impairments. Method: The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST) was a 16-week double-blind, double-dummy, parallel group, randomized clinical trial of adjunctive glycine, d -cycloserine, or placebo conducted at four sites in the United States and one site in Israel. The participants were 157 inpatients and outpatients who met DSM-IV criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder and retrospective and prospective criteria for moderate to severe negative symptoms without marked positive, depressive, or extrapyramidal symptoms. The primary outcome measures were the average “rate of change” of Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) total scores and change in the average cognitive domain z scores. Results: There were no significant differences in change in the SANS total score between glycine and placebo subjects or d -cycloserine and placebo subjects. A prespecified test for the site-by-treatment-by-time interaction was significant in post hoc tests. One site had greater reduction in the SANS total score for patients receiving d -cycloserine relative to patients receiving placebo. A second site had greater reduction in the SANS total score for placebo patients compared with glycine patients. There were no significant differences between glycine and placebo or d -cycloserine and placebo subjects on the average cognition z score. Conclusions: The study results suggest that neither glycine nor d -cycloserine is a generally effective therapeutic option for treating negative symptoms or cognitive impairments.

Back to table of contents Previous article Next article No AccessEffects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophreniaPublished Online:1 Apr 2006https://doi.org/10.1176/ajp.151.1.20AboutSectionsView articleAbstractPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail View articleAbstractOBJECTIVE: Clozapine is an atypical neuroleptic with superior efficacy in severely ill, treatment-resistant inpatients with schizophrenia. To determine if clozapine's differential efficacy generalizes to less ill, outpatients populations, the authors examined the effects of clozapine on positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia. METHOD: Outpatients with schizophrenia who had histories of partial response to conventional neuroleptics and who had not responded to a prospective 6-week trial of fluphenazine participated in a 10-week, double-blind, parallel-groups comparison of clozapine and haloperidol. Thirteen men and six women were given clozapine, and 15 men and five women were given haloperidol. Clinical response rates were determined and effects on primary versus secondary negative symptoms were addressed. Doses of clozapine and haloperidol at the end of the 10-week trial were 410.5 mg/day (SD = 45.8) and 24.8 mg/day (SD = 5.5), respectively. RESULTS: Clozapine was superior to haloperidol for treating positive symptoms. In addition, eight of the patients given clozapine and only one of the patients given haloperidol fulfilled clinical responder criteria. Clozapine was also superior to haloperidol for treating negative symptoms, although these effects were relatively minor. Negative symptoms were significantly affected in the subgroup of patients with nondeficit schizophrenia but not in the subgroup with deficit schizophrenia. Overall, clozapine was well tolerated. CONCLUSIONS: Clozapine has superior efficacy for treating positive symptoms in partially responsive outpatients with chronic schizophrenia, suggesting that it has utility for a broad spectrum of patients with schizophrenia beyond the most severely ill. Access content To read the fulltext, please use one of the options below to sign in or purchase access. Personal login Institutional Login Sign in via OpenAthens Purchase Save for later Item saved, go to cart PPV Articles - American Journal of Psychiatry $35.00 Add to cart PPV Articles - American Journal of Psychiatry Checkout Please login/register if you wish to pair your device and check access availability. Not a subscriber? Subscribe Now / Learn More PsychiatryOnline subscription options offer access to the DSM-5 library, books, journals, CME, and patient resources. This all-in-one virtual library provides psychiatrists and mental health professionals with key resources for diagnosis, treatment, research, and professional development. Need more help? PsychiatryOnline Customer Service may be reached by emailing [email protected] or by calling 800-368-5777 (in the U.S.) or 703-907-7322 (outside the U.S.). FiguresReferencesCited byDetailsCited byElectroconvulsive Therapy Augmentation in Clozapine-Resistant Schizophrenia: A Prospective, Randomized StudyGeorgios Petrides, M.D. Chitra Malur, M.D. Raphael J. Braga, M.D. Samuel H. Bailine, M.D. Nina R. Schooler, Ph.D. Anil K. Malhotra, M.D. John M. Kane, M.D. Sohag Sanghani, M.D. Terry E. Goldberg, Ph.D. Majnu John, Ph.D. Alan Mendelowitz, M.D.1 January 2015 | American Journal of Psychiatry, Vol. 172, No. 1Negative Signs and Symptoms Secondary to Antipsychotics: A Double-Blind, Randomized Trial of a Single Dose of Placebo, Haloperidol, and Risperidone in Healthy VolunteersJuan Francisco Artaloytia, M.D., Celso Arango, M.D., Adrienne Lahti, M.D., Javier Sanz, M.D., Ana Pascual, M.D., Pedro Cubero, M.D., David Prieto, M.Sc., and Tomás Palomo, M.D.1 March 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 163, No. 3Equivalent Occupancy of Dopamine D1 and D2 Receptors With Clozapine: Differentiation From Other Atypical AntipsychoticsJohannes Tauscher, M.D., Tabasum Hussain, Ph.D., Ofer Agid, M.D., N. Paul L.G. Verhoeff, M.D., Ph.D., Alan A. Wilson, Ph.D., Sylvain Houle, M.D., Ph.D., Gary Remington, M.D., Ph.D., Robert B. Zipursky, M.D., and Shitij Kapur, M.D., Ph.D.1 September 2004 | American Journal of Psychiatry, Vol. 161, No. 9The Relationship of Clozapine and Haloperidol Treatment Response to Prefrontal, Hippocampal, and Caudate Brain VolumesCelso Arango, M.D., Alan Breier, M.D., Robert McMahon, Ph.D., William T. CarpenterJr., M.D., and Robert W. Buchanan, M.D.1 August 2003 | American Journal of Psychiatry, Vol. 160, No. 8Impact of Clozapine on Completed SuicideMichael J. Sernyak, M.D., Rani Desai, Ph.D., Marilyn Stolar, M.A., and Robert Rosenheck, M.D.1 June 2001 | American Journal of Psychiatry, Vol. 158, No. 6Sibling Correlation of Deficit Syndrome in the Irish Study of High-Density Schizophrenia FamiliesDavid E. Ross, , M.D., Brian Kirkpatrick, , M.D., Laura M. Karkowski, , Ph.D., Richard E. Straub, , Ph.D., Charles J. MacLean, , Ph.D., F. Anthony O'Neill, , M.D., Amelia D. Compton, , Ph.D., Bernadette Murphy, , M.D., Dermot Walsh, , M.B., F.R.C.P.I., and Kenneth S. Kendler, , M.D.1 July 2000 | American Journal of Psychiatry, Vol. 157, No. 7Differential Efficacy of Olanzapine for Deficit and Nondeficit Negative Symptoms in SchizophreniaAlex Kopelowicz, M.D., Roberto Zarate, Ph.D., Konstantinos Tripodis, M.D., Veronica Gonzalez, B.A., and Jim Mintz, Ph.D.1 June 2000 | American Journal of Psychiatry, Vol. 157, No. 6An Assessment of Clinical Practice of Clozapine Therapy for VeteransMartha Sajatovic, M.D., C. Raymond Bingham, Ph.D., David Garver, M.D., Luis F. Ramirez, M.D., Gary Ripper, M.A., Frederic Blow, Ph.D., and Laurent S. Lehmann, M.D.1 May 2000 | Psychiatric Services, Vol. 51, No. 5Management of Negative Symptoms Among Patients With Schizophrenia Attending Multiple-Family GroupsDennis G. Dyck, Ph.D., Robert A. Short, Ph.D., Michael S. Hendryx, Ph.D., Diane Norell, M.S.W., O.T.R., Michael Myers, B.Sc., Tad Patterson, M.D., Michael G. McDonell, B.A., William D. Voss, M.Sc., and William R. McFarlane, M.D.1 April 2000 | Psychiatric Services, Vol. 51, No. 4A Dilemma Born of Progress: Switching From Clozapine to a Newer AntipsychoticSeth Rafal, M.D., Ming T. Tsuang, M.D., Ph.D., and William T. CarpenterJr., M.D.1 July 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 7Evidence of Clozapine's Effectiveness in Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized TrialsKristian Wahlbeck, M.D., Ph.D., Maxim Cheine, M.D., Adib Essali, M.D., Ph.D., M.R.C.Psych., and Clive Adams, M.B., B.Ch., B.A.O., M.R.C.Psych., M.Sc.(Epid.)1 July 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 7Treatment of Corticosteroid-Induced Mood Changes With OlanzapineE. SHERWOOD BROWN, PH.D., M.D., DAVID A. KHAN, M.D., and TRISHA SUPPES, M.D., PH.D., 1 June 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 6Distinguishing Change in Primary and Secondary Negative SymptomsGARY REMINGTON, M.D., PH.D., F.R.C.P.(C.), SIOW-ANN CHONG, M.B.B.S., M.MED., and SHITIJ KAPUR, M.D., F.R.C.P.(C.), PH.D., 1 June 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 6Clozapine and Risperidone in Chronic Schizophrenia: Effects on Symptoms, Parkinsonian Side Effects, and Neuroendocrine ResponseAlan F. Breier, M.D., Anil K. Malhotra, M.D., Tung-Ping Su, M.D., Debra A. Pinals, M.D., Igor Elman, M.D., Caleb M. Adler, M.D., R. Todd Lafargue, M.D., Allan Clifton, B.A., and David Pickar, M.D.1 February 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 2Impact of Clozapine on Negative Symptoms and on the Deficit Syndrome in Refractory SchizophreniaRobert Rosenheck, M.D., Lawrence Dunn, M.D., Michael Peszke, M.D., Joyce Cramer, Weichun Xu, Ph.D., Jonathan Thomas, M.S., Dennis Charney, M.D., and the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia1 January 1999 | American Journal of Psychiatry, Vol. 156, No. 1Olanzapine Compared With Chlorpromazine in Treatment-Resistant SchizophreniaRobert R. Conley, M.D., Carol A. Tamminga, M.D., John J. Bartko, Ph.D., Charles Richardson, M.D., Michael Peszke, M.D., Jami Lingle, Pharm.D., Judith Hegerty, M.D., Raymond Love, Pharm.D., Cathy Gounaris, B.A., and Sandra Zaremba, R.N.1 July 1998 | American Journal of Psychiatry, Vol. 155, No. 7Positive and Negative Symptom Response to Clozapine in Schizophrenic Patients With and Without the Deficit SyndromeRobert W. Buchanan, M.D., Alan Breier, M.D., Brian Kirkpatrick, M.D., Patricia Ball, R.N., and William T. CarpenterJr., M.D.1 June 1998 | American Journal of Psychiatry, Vol. 155, No. 6Risperidone Versus Clozapine in Treatment-Resistant Chronic Schizophrenia: A Randomized Double-Blind StudyG. Bondolfi, M.D., H. Dufour, M.D., M. Patris, M.D., J. P. May, M.D., U. Billeter, M.D., C. B. Eap, Ph.D., and P. Baumann, Ph.D., on Behalf of the Risperidone Study Group1 April 1998 | American Journal of Psychiatry, Vol. 155, No. 4Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 154, No. 4Comparison of efficacy of social skills training for deficit and nondeficit negative symptoms in schizophrenia7 October 2014 | American Journal of Psychiatry, Vol. 154, No. 3Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in patients with schizophrenia1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 153, No. 12Commentary on the clozapine conflict1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 153, No. 11Predicting nonresponsiveness to depression treatments1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 153, No. 11Differential effect of clozapine on weight: a controlled study1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 153, No. 6Patient response and resource management: another view of clozapine treatment of schizophrenia1 April 2006 | American Journal of Psychiatry, Vol. 152, No. 6 Volume 151Issue 1 January 1994Pages 20-26 Metrics PDF download History Published online 1 April 2006 Published in print 1 January 1994

Previous studies indicate that negative symptoms reflect a separable domain of pathology from other symptoms of schizophrenia. However, it is currently unclear whether negative symptoms themselves are multi-faceted, and whether sub-groups of patients who display unique negative symptom profiles can be identified.A data-driven approach was used to examine the heterogeneity of negative symptom presentations in two samples: Study 1 included 199 individuals with schizophrenia assessed with a standard measure of negative symptoms and Study 2 included 169 individuals meeting criteria for deficit schizophrenia (i.e., primary and enduring negative symptoms) assessed with a specialized measure of deficit symptoms. Cluster analysis was used to determine whether different groups of patients with distinct negative symptoms profiles could be identified.Across both studies, we found evidence for two distinctive negative symptom sub-groups: one group with predominantly Avolition-Apathy (AA) symptoms and another with a predominantly Diminished Expression (DE) profile. Follow-up discriminant function analyses confirmed the validity of these groups. AA and DE negative symptom sub-groups significantly differed on clinically relevant external validators, including measures of functional outcome, premorbid adjustment, clinical course, disorganized symptoms, social cognition, sex, and ethnicity.These results suggest that distinct subgroups of patients with elevated AA or DE can be identified within the broader diagnosis of schizophrenia and that these subgroups show clinically meaningful differences in presentation. Additionally, AA tends to be associated with poorer outcomes than DE, suggesting that it may be a more severe aspect of psychopathology.