We conducted a randomized, prospective trial comparing external irradiation with external irradiation plus goserelin (an agonist analogue of gonadotropin-releasing hormone that reduces testosterone secretion) in patients with locally advanced prostate cancer.From 1987 to 1995, 415 patients with locally advanced prostate cancer were randomly assigned to receive radiotherapy alone or radiotherapy plus immediate treatment with goserelin. The patients had a median age of 71 years (range, 51 to 80). Patients in both groups received 50 Gy of radiation to the pelvis over a period of five weeks and an additional 20 Gy over an additional two weeks as a prostatic boost. Patients in the combined-treatment group received 3.6 mg of goserelin (Zoladex) subcutaneously every four weeks starting on the first day of irradiation and continuing for three years; those patients also received cyproterone acetate (150 mg orally per day) during the first month of treatment to inhibit the transient rise in testosterone associated with the administration of goserelin.Data were available for analysis on 401 patients. The median follow-up was 45 months. Kaplan-Meier estimates of overall survival at five years were 79 percent (95 percent confidence interval, 72 to 86 percent) in the combined-treatment group and 62 percent (95 percent confidence interval, 52 to 72 percent) in the radiotherapy group (P=0.001). The proportion of surviving patients who were free of disease at five years was 85 percent (95 percent confidence interval, 78 to 92 percent) in the combined-treatment group and 48 percent (95 percent confidence interval, 38 to 58 percent) in the radiotherapy group (P<0.001).Adjuvant treatment with goserelin, when started simultaneously with external irradiation, improves local control and survival in patients with locally advanced prostate cancer.

Soft tissue sarcomas (STSs) gather over 80 histological entities, with even more molecular subsets, characterised by a low to very low incidence in all populations. The majority of sarcomas arise from the soft tissue (close to 75%), with ∼15% gastrointestinal stromal tumours (GISTs) and 10% bone sarcomas. These ESMO–EURACAN (European Society for Medical Oncology–European Reference Network for rare adult solid cancers) Clinical Practice Guidelines cover STSs, while GISTs are covered by dedicated ESMO–EURACAN Clinical Practice Guidelines [1.Casali P.G. Abecassis N. Bauer S. et al.Gastrointestinal stromal tumours: ESMO--EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol. 2018; 29: iv68-iv78Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (257) Google Scholar]. Kaposi’s sarcoma is not considered in the present document. Extraskeletal Ewing and Ewing-like sarcoma is covered by ESMO Clinical Practice Guidelines on bone sarcomas [2.Casali P.G. Bielack S. Abecassis N. et al.Bone sarcomas: ESMO--PaedCan--EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol. 2018; 29: iv79-iv95Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (283) Google Scholar]. In general, the same principles for these tumours in children apply to adults. This is also the case for embryonal and alveolar rhabdomyosarcomas, which are exceedingly rare in adults. On the other hand, pleomorphic rhabdomyosarcoma is viewed as a high-grade, adult-type STS. Extraskeletal osteosarcoma is also a high-grade STS, whose clinical resemblance with osteosarcoma of bone is doubtful (prospective collection of data is encouraged to generate evidence on the therapeutic implications of such a diagnosis). Adult STS pathological subtypes occurring in adolescents should be managed the same way as in adult patients, though the same histotype might display clinical peculiarities when occurring at different ages. Adult soft tissue and visceral sarcomas (excluding GIST) are rare tumours, with an estimated incidence averaging 4–5/100 000/year in Europe [3.Stiller C.A. Trama A. Serraino D. et al.Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project.Eur J Cancer. 2013; 49: 684-695Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (385) Google Scholar]. STSs include over 80 different histological subtypes, and the most frequent, liposarcomas and leiomyosarcomas (LMSs), each have an incidence < 1/100 000/year. The majority of sarcoma histotypes therefore have an incidence < 2/1 000 000/year. STSs are ubiquitous in their site of origin and are often managed with multimodality treatment. A multidisciplinary approach is, therefore, mandatory in all cases, involving pathologists, radiologists, surgeons, radiation therapists, medical oncologists and paediatric oncologists, as well as nuclear medicine specialists and organ-based specialists, as applicable. Management should be carried out in reference centres for sarcomas and/or within reference networks sharing multidisciplinary expertise and treating a high number of patients annually. These centres are involved in ongoing clinical trials, in which the enrolment of sarcoma patients is common. This centralised referral should be pursued as early as at the time of the clinical diagnosis of a suspected sarcoma. In practice, referral of all patients with a lesion likely to be a sarcoma would be recommended. This would mean referring all patients with an unexplained deep mass of soft tissues, or with a superficial lesion of soft tissues having a diameter of > 5 cm. Quality criteria are needed for sarcoma reference centres and, increasingly, reference networks. These criteria may vary from country to country but, among others, should be based on: multidisciplinarity (incorporating tools such as weekly tumour boards discussing new cases), volume of patients, availability of facilities needed to properly apply clinical practice guidelines, recording and publication of outcomes and involvement in clinical and translational research. In primary soft tissue tumours, magnetic resonance imaging (MRI) is the main imaging modality in the extremities, pelvis and trunk. Standard radiographs may be useful to rule out a bone tumour, to detect bone erosion with a risk of fracture and to show calcifications. Computed tomography (CT) has a role in calcified lesions, to rule out a myositis ossificans, and in retroperitoneal tumours, where the performance is identical to MRI. Ultrasound may be the first exam, but it should be followed by CT or MRI. Following appropriate imaging assessment, the standard approach to diagnosis consists of multiple core needle biopsies, possibly by using ≥ 14–16 G needles. However, an excisional biopsy may be the most practical option for < 3 cm superficial lesions. An open biopsy may be another option in selected cases, as decided within reference centres. An immediate evaluation of tissue viability may be considered to ensure that the biopsy is adequate at the time it is carried out. However, a frozen-section technique for immediate diagnosis is not encouraged, because it does not allow a complete diagnosis, particularly when neoadjuvant (preoperative) treatment is planned. Fine needle aspiration is used only in some institutions that have developed specific expertise on this procedure and is not recommended outside these centres. A biopsy may underestimate the tumour malignancy grade. Therefore, when preoperative treatment is an option, radiological imaging [including positron emission tomography (PET)] may be useful, in addition to pathology, in providing the clinician with information that helps to estimate the malignancy grade (e.g. necrosis). The biopsy should be carried out by a surgeon or a radiologist after multidisciplinary discussion, as needed, within reference centres. It should be planned in such a way that the biopsy pathway and the scar can be safely removed by definitive surgery [except for retroperitoneal sarcomas (RPSs)]. The biopsy entrance point can be tattooed. The tumour sample should be fixed in 4% buffered formalin rapidly (Bouin fixative should not be used, since it prevents molecular analysis). The collection of fresh frozen tissue and tumour imprints (touch preparations) is encouraged to allow new molecular pathology assessments to be made at a later stage when requested. In this perspective, the availability of a blood sample could add to the value of tumour tissues. Informed consent for biobanking should be sought, enabling later analyses and research, if this is allowed by local and international rules. Pathological diagnosis should be made according to the 2013 World Health Organization (WHO) classification [4.Fletcher C.D.M. Bridge J.A. Hogendoorn P.C. Mertens F. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. IARC, Lyon2013Google Scholar]. A pathological expert validation is required in all cases when the original diagnosis was made outside a reference centre/network [5.Ray-Coquard I. Montesco M.C. Coindre J.M. et al.Sarcoma: concordance between initial diagnosis and centralized expert review in a population-based study within three European regions.Ann Oncol. 2012; 23: 2442-2449Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (145) Google Scholar]. The malignancy grade should be provided in all cases in which this is feasible based on available systems, because it has prognostic and predictive meaning. The Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) grading system is generally used, and distinguishes three malignancy grades based on differentiation, necrosis and mitotic rate [6.Trojani M. Contesso G. Coindre J.M. et al.Soft-tissue sarcomas of adults; study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system.Int J Cancer. 1984; 33: 37-42Crossref PubMed Scopus (955) Google Scholar]. Whenever possible, the mitotic rate should be provided independently. Grading cannot be assigned after preoperative medical treatment, by which the tumour tissue undergoes major therapy-related changes. Tumour site should be properly recorded. Tumour size and tumour depth (in relation to the superficial fascia) should also be recorded, since they entail a prognostic value, along with the malignancy grade. The pathology report after definitive surgery should mention whether the tumour was intact and should include an appropriate description of tumour margins (i.e. the status of inked margins and the distance in millimetres between tumour edge and the closest inked margins). This allows the assessment of margin status (i.e. whether the minimum margin is intralesional, marginal or wide and distances from surrounding tissues). The pathological assessment of margins should be made in collaboration with the surgeon. If preoperative treatment was carried out, the pathology report should include an assessment of the pathological response of the tumour. In contrast to osteosarcoma and Ewing sarcoma, however, no validated system is available at present. A multidisciplinary judgement is recommended, involving the pathologist and the radiologist. Pathological diagnosis relies on morphology and immunohistochemistry. It should be complemented by molecular pathology, especially when: •the specific pathological diagnosis is doubtful;•the clinical pathological presentation is unusual; and•it may have prognostic and/or predictive relevance. External quality assurance programmes are strongly encouraged for laboratories performing molecular pathology assessments. Available staging classifications have limited relevance and should be improved. The Union for International Cancer Control (UICC) stage classification system, 8th edition (Table 1) stresses the importance of the malignancy grade in sarcoma [7.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar]. In general, in addition to grading, other prognostic factors are tumour size and tumour depth for limb sarcomas. Of course, site, tumour resectability and presence of metastases are also important. Nomograms are available, which can help personalise risk assessment and thus clinical decision making, especially on adjuvant/neoadjuvant treatments [8.Callegaro D. Miceli R. Bonvalot S. et al.Development and external validation of two nomograms to predict overall survival and occurrence of distant metastases in adults after surgical resection of localised soft-tissue sarcomas of the extremities: a retrospective analysis.Lancet Oncol. 2016; 17: 671-680Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (240) Google Scholar, 9.Gronchi A. Miceli R. Shurell E. et al.Outcome prediction in primary resected retroperitoneal soft tissue sarcoma: histology-specific overall survival and disease-free survival nomograms built on major sarcoma center data sets.J Clin Oncol. 2013; 31: 1649-1655Crossref PubMed Scopus (234) Google Scholar].Table 1STS UICC TNM 8 staging system [7.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar]T—primary tumourTXPrimary tumour cannot be assessedT0No evidence of primary tumourExtremity and superficial trunkT1Tumour 5 cm or less in greatest dimensionT2Tumour more than 5 cm but no more than 10 cm in greatest dimensionT3Tumour more than 10 cm but no more than 15 cm in greatest dimensionT4Tumour more than 15 cm in greatest dimensionRetroperitoneumT1Tumour 5 cm or less in greatest dimensionT2Tumour more than 5 cm but no more than 10 cm in greatest dimensionT3Tumour more than 10 cm but no more than 15 cm in greatest dimensionT4Tumour more than 15 cm in greatest dimensionHead and neckT1Tumour 2 cm or less in greatest dimensionT2Tumour more than 2 cm but no more than 4 cm in greatest dimensionT3Tumour more than 4 cm in greatest dimensionT4aTumour invades the orbit, skull base or dura, central compartment viscera, facial skeleton, and or pterygoid musclesT4bTumour invades the brain parenchyma, encases the carotid artery, invades prevertebral muscle or involves the central nervous system by perineural spreadThoracic and abdominal visceraT1Tumour confined to a single organT2aTumour invades serosa or visceral peritoneumT2bTumour with microscopic extension beyond the serosaT3Tumour invades another organ or macroscopic extension beyond the serosaT4aMultifocal tumour involving no more than two sites in one organT4bMultifocal tumour involving more than two sites but not more than five sitesT4cMultifocal tumour involving more than five sitesN—regional lymph nodesNXRegional lymph nodes cannot be assessedN0No regional lymph node metastasisN1Regional lymph node metastasisM—distant metastasisM0No distant metastasisM1Distant metastasisStage—extremity and superficial trunk and retroperitoneumStage IAT1N0M0G1, GX Low GradeStage IBT2, T3, T4N0M0G1, GX Low GradeStage IIT1N0M0G2, G3 High GradeStage IIIAT2N0M0G2, G3 High GradeStage IIIBT3, T4N0M0G2, G3 High GradeStage IIIBAny TN1aAJCC classifies N1 as stage IV for extremity and superficial trunk.M0Any GStage IVAny TAny NM1Any GStage—head and neck and thoracic and abdominal visceraThere is no stage for soft tissue sarcoma of the head and neck and thoracic and abdominal viscera.pTNM Pathological Classification: the pT and pN categories correspond to the T and N categories. The only pM category is pM1 (distant metastasis microscopically confirmed), pM0 is not a valid category.AJCC, American Joint Committee on Cancer; STS, soft tissue sarcoma; TNM, tumour, node, metastasis; UICC, Union for International Cancer Control.Reprinted from [7.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar] with permission from John Wiley & Sons, Inc.a AJCC classifies N1 as stage IV for extremity and superficial trunk. Open table in a new tab pTNM Pathological Classification: the pT and pN categories correspond to the T and N categories. The only pM category is pM1 (distant metastasis microscopically confirmed), pM0 is not a valid category. AJCC, American Joint Committee on Cancer; STS, soft tissue sarcoma; TNM, tumour, node, metastasis; UICC, Union for International Cancer Control. Reprinted from [7.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar] with permission from John Wiley & Sons, Inc. A chest spiral CT scan is mandatory for staging purposes. Regional lymph node metastases are rare, with the exception of some histologies, e.g. epithelioid sarcoma and clear cell sarcoma, for which regional assessment through CT/MRI may be added to the usual staging procedures. Likewise, an abdominal CT scan may be added for limb myxoid liposarcoma. The brain CT scan may be added for alveolar soft part sarcoma, clear cell sarcoma and angiosarcoma. Bone scan, whole-body MRI and PET scan are optional. Cost-effectiveness studies on their incorporation into the staging procedures are required. The surgical report, or patient chart, should provide details on: •preoperative and intraoperative diagnosis;•surgical conduct, including possible contaminations (i.e. it should mention whether the tumour was opened and was ‘seen’ during the excision, etc.); and•surgical actual completeness vis-a-vis planned quality of margins. Surgery is the standard treatment of all patients with an adult type, localised STS. It must be carried out by a surgeon specifically trained in the treatment of this disease. The standard surgical procedure is a wide excision with negative margins (no tumour at the margin, R0). This implies removing the tumour with a rim of normal tissue around it [II, A] [10.Rosenberg S.A. Tepper J. Glatstein E. et al.The treatment of soft-tissue sarcomas of the extremities: prospective randomized evaluations of (1) limb-sparing surgery plus radiation therapy compared with amputation and (2) the role of adjuvant chemotherapy.Ann Surg. 1982; 196: 305-315Crossref PubMed Scopus (1032) Google Scholar]. The minimal margin on fixed tissue to be considered adequate may depend on several factors, including histological subtype, preoperative therapies and the presence of resistant anatomical barriers, such as muscular fasciae, periosteum and epineurium. As an individualised option, marginal excision can be acceptable in carefully selected cases, in particular for extracompartmental atypical lipomatous tumours [IV, B].Figure 2Management of localised, clinically unresectable STS. aOptional: isolated limb perfusion in selected cases. ChT, chemotherapy; R0, no tumour at the margin; R1, microscopic tumour at the margin; RT, radiotherapy; STS, soft tissue sarcoma.View Large Image Figure ViewerDownload Hi-res image Download (PPT) The typical wide excision is followed by radiotherapy (RT) as the standard treatment of high-grade (G2–3), deep, > 5 cm lesions [II, B] [11.Pisters P.W. Harrison L.B. Leung D.H. et al.Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma.J Clin Oncol. 1996; 14: 859-868Crossref PubMed Scopus (777) Google Scholar, 12.Yang J.C. Chang A.E. Baker A.R. et al.Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity.J Clin Oncol. 1998; 16: 197-203Crossref PubMed Scopus (1180) Google Scholar, 13.Beane J.D. Yang J.C. White D. et al.Efficacy of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcoma of the extremity: 20-year follow-up of a randomized prospective trial.Ann Surg Oncol. 2014; 21: 2484-2489Crossref PubMed Scopus (147) Google Scholar]. RT is not given in the case of a currently unusual, truly compartmental resection of a tumour entirely contained within the compartment [IV, A]. Exceptions may be made after multidisciplinary discussion considering several variables [14.Cahlon O. Brennan M.F. Jia X. et al.A postoperative nomogram for local recurrence risk in extremity soft tissue sarcomas after limb-sparing surgery without adjuvant radiation.Ann Surg. 2012; 255: 343-347Crossref PubMed Scopus (108) Google Scholar]. With exceptions to be discussed in a multidisciplinary setting and faced with a lack of consensus across reference centres, high-grade, deep, < 5 cm lesions are also treated with surgery, followed by RT [IV, A]. RT is added in selected cases in the case of low- or high-grade, superficial, > 5 cm and low-grade, deep, < 5 cm STSs [II, B]. In the case of low-grade, deep, > 5 cm STSs, RT should be discussed in a multidisciplinary fashion, considering the anatomical site and the related expected sequelae versus the pathological aggressiveness. Local control and survival are not influenced by the timing of RT, but early and late complications are. If it is anticipated that wound complications will be severe, surgery followed by adjuvant RT may be the best option. RT should then be administered with the best technique available, to a total dose of 50 Gy in 1.8–2 Gy fractions, possibly with a boost up to 66 Gy, depending on presentation and resection margins. If it is anticipated that wound complications will be a manageable problem, neoadjuvant RT, possibly in combination with chemotherapy (ChT) to a total dose of 50 Gy in 1.8–2 Gy fractions, followed by surgery may be considered [15.O'Sullivan B. Davis A.M. Turcotte R. et al.Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial.Lancet. 2002; 359: 2235-2241Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1089) Google Scholar]. In addition, with modern RT techniques such as image-guided RT and intensity-modulated radiotherapy (IMRT), the anticipated incidence of wound complications after preoperative RT is lower than historically published incidence rates. The main advantage of preoperative RT is that, with prolonged follow-up, late morbidity (fibrosis, bone fracture, etc.) is lower, translating into improved long-term functional outcome and quality of life (QoL). Reoperation in reference centres must be considered in the case of R1 resections (microscopic tumour at the margin), if adequate margins can be achieved without major morbidity, taking into account tumour extent and tumour biology (e.g. re-excision can be spared in extracompartmental atypical lipomatous tumours) [IV, A]. In the case of R2 surgery (macroscopic tumour at the margin), reoperation in reference centres is mandatory, possibly following preoperative treatments if adequate margins cannot be achieved, or if surgery is mutilating. In the latter case, the use of multimodal therapy with less radical surgery is optional and requires shared decision making with the patient in cases of uncertainty. Plastic repairs and vascular grafting should be used as needed, and the patient should be properly referred as necessary. RT will follow marginal or R1–R2 excisions, if these cannot be rescued through re-excision, tailoring the decision depending on further considerations, including impact on future surgeries. Mutilating surgery may be of choice in some cases. Options for limb-preserving surgery can be discussed with the patient, including ChT and/or RT [III, A], or isolated hyperthermic limb perfusion with tumour necrosis factor alpha (TNF-α) plus melphalan [III, A], if the tumour is confined to an extremity, or regional hyperthermia combined with ChT [I, B] [16.Issels R.D. Lindner L.H. Verweij J. et al.Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study.Lancet Oncol. 2010; 11: 561-570Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (497) Google Scholar]. These options are also proposed for non-resectable tumours, i.e. in truly locally advanced disease. Regional lymph node metastases should be distinguished from soft tissue metastases involving lymph nodes. They are rare and constitute an adverse prognostic factor in adult-type STSs. More aggressive treatment planning is, therefore, felt to be appropriate for these patients, although there is a lack of formal evidence to indicate that this improves clinical results. Surgery through wide excision (mutilating surgery is exceptionally done, given the prognosis of these patients) may be coupled with adjuvant RT and adjuvant ChT for sensitive histological types, as the standard treatment of these presentations [IV, B]. ChT may be administered as preoperative treatment, at least in part. Given the paucity of published data on adjuvant RT after lymph node dissections in regional metastatic STS, the indication should probably be reserved for patients with a relatively large number of tumour-positive lymph nodes and/or extranodal spread in the absence of haematogenic metastases. The increase in local control should be balanced against toxicity (especially peripheral lymphoedema). These treatment modalities added to surgery should not be viewed as truly ‘adjuvant’, the context being, in fact, that of a likely systemic disease. In one large, randomised phase III study (in patients with G2–3, deep, > 5 cm STSs), regional hyperthermia in addition to systemic ChT was associated with a local control and disease-free survival (DFS) advantage when compared with ChT alone [I, B]. Isolated limb perfusion may be an option in this patient population. This modality obviously has no impact on systemic control (but it can be combined with other modalities) [III, A] [17.Deroose J.P. Eggermont A.M. van Geel A.N. et al.Long-term results of tumor necrosis factor alpha- and melphalan-based isolated limb perfusion in locally advanced extremity soft tissue sarcomas.J Clin Oncol. 2011; 29: 4036-4044Crossref PubMed Scopus (75) Google Scholar]. There is no consensus on the current role of adjuvant ChT. Study results are conflicting, in the presence of negative results from the largest studies, though data are available from smaller studies suggesting that adjuvant ChT might improve, or at least delay, distant and local recurrence in high-risk patients [18.Frustaci S. Gherlinzoni F. De Paoli A. et al.Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial.J Clin Oncol. 2001; 19: 1238-1247Crossref PubMed Scopus (567) Google Scholar, 19.Woll P.J. Reichardt P. Le Cesne A. et al.Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial.Lancet Oncol. 2012; 13: 1045-1054Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (349) Google Scholar]. A meta-analysis on published data found a statistically significant limited benefit in terms of both relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) [20.Pervaiz N. Colterjohn N. Farrokhyar F. et al.A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma.Cancer. 2008; 113: 573-581Crossref PubMed Scopus (642) Google Scholar]. Gain in OS was not significant on the only meta-analysis using source data [21.Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration.Lancet. 1997; 350: 1647-1654Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (902) Google Scholar]. Given the conflicting results of trials included in the meta-analyses, adjuvant ChT is not standard treatment in adult-type STS. It can be proposed as an option to the high-risk individual patient (high-grade, deep, > 5 cm tumour) for a shared decision making with the patient [II, C]. ChT was used as neoadjuvant treatment, aiming at a local benefit facilitating surgery, in addition to the systemic one. A randomised trial showed no differences between three (preoperative) and five (pre- and postoperative) courses of full-dose ChT in high-risk STS patients [22.Gronchi A. Frustaci S. Mercuri M. et al.Short, full-dose adjuvant chemotherapy in high-risk adult soft tissue sarcomas: a randomized clinical trial from the Italian Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group.J Clin Oncol. 2012; 30: 850-856Crossref PubMed Scopus (133) Google Scholar]. A subsequent trial compared preoperative ChT with full-dose epirubicin plus ifosfamide versus a histology-driven ChT. This trial was closed slightly in advance because three interim analyses showed a statistically significant benefit in terms of both RFS and OS in favour of neoadjuvant therapy with epirubicin and ifosfamide. Since there is no obvious evidence that histology-driven ChT could be detrimental, this may be viewed as providing randomised evidence of the efficacy of neoadjuvant therapy with full-dose anthracyclines plus ifosfamide in high-risk extremity and superficial trunk STS ‘fit’ patients (i.e. with lesions > 5 cm, deep, of a high-grade histology including undifferentiated pleomorphic sarcoma, liposarcoma, LMS, malignant peripheral nerve sheet tumour and synovial sarcoma). However, this evidence currently corresponds to an interim planned analysis within a trial statistically conceived to test the superiority of a histology-driven ChT [23.Gronchi A. Ferrari S. Quagliuolo V. et al.Histotype-tailored neoadjuvant chemotherapy versus standard chemotherapy in patients with high-risk soft-tissue sarcomas (ISG-STS 1001): an international, open-label, randomised, controlled, phase 3, multicentre trial.Lancet Oncol. 2017; 18: 812-822Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (293) Google Scholar]. The trial has been amended to test the superiority of epirubicin plus ifosfamide over the histology-driven therapy at the time of the final analysis. While awaiting these results, neoadjuvant ChT with anthracyclines plus ifosfamide for at least three cycles can be viewed as an option in the high-risk individual patient, for shared decision making [II, Ca] (see note a in Table 2). The evolution of the tumour lesion during preoperative ChT should be closely monitored to exclude progression, while considering possible patterns of non-dimensional tumour response.Table 2Summary of recommendationsDiagnosis and pathology/molecular biology•Management of STS should be carried out in reference centres for sarcomas•Pathological diagnosis should be made according to the 2013 WHO classificationManagement of local/locoregional disease•Surgery is the standard treatment of all patients with an adult type, localised STS. It must be carried out by a surgeon specifically trained in the treatment of this disease. The standard surgical procedure is a wide excision with negative margins (absence of residual tumour, R0) [II, A]•The typical wide excision is followed by RT as the standard treatment of high-grade (G2–3), deep, > 5 cm lesions [II, B]. Exceptions may be made after multidisciplinary discussion considering several variables•Options for limb-preserving surgery include ChT and/or RT [III, A], or isolated hyperthermic limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha + melphalan [III, A], or regional hyperthermia combined with ChT [I, B]•Adjuvant ChT is not standard treatment in adult-type STS. It can be proposed as an option to the high-risk individual patient [II, C]•Neoadjuvant ChT with anthracyclines plus ifosfamide for at least 3 cycles is an option in the high-risk individual patient [II, CaThe experts noted that no GoR described the accurate situation in term of scientific evidence. GoR B is ’Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended’, and GoR C is ‘Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvanta

Purpose This is the first randomized phase II/III trial comparing two carboplatin-based chemotherapy regimens in patients with urothelial cancer who are ineligible (“unfit”) for cisplatin chemotherapy. Patients and Methods The primary objective of the phase III part of this study was to compare the overall survival (OS) of chemotherapy-naive patients with measurable disease and an impaired renal function (glomerular filtration rate < 60 but > 30 mL/min) and/or performance score of 2 who were randomly assigned to receive either gemcitabine/carboplatin (GC) or methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI). To detect an increase of 50% in median survival with GC compared with M-CAVI (13.5 v 9 months) based on a two-sided log-rank test at error rates α = .05 and β = .20, 225 patients were required. Secondary end points were overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS), toxicity, and quality of life. Results In all, 238 patients were randomly assigned by 29 institutions over a period of 7 years. The median follow-up was 4.5 years. Best ORRs were 41.2% (36.1% confirmed response) for patients receiving GC versus 30.3% (21.0% confirmed response) for patients receiving M-CAVI (P = .08). Median OS was 9.3 months in the GC arm and 8.1 months in the M-CAVI arm (P = .64). There was no difference in PFS (P = .78) between the two arms. Severe acute toxicity (death, grade 4 thrombocytopenia with bleeding, grade 3 or 4 renal toxicity, neutropenic fever, or mucositis) was observed in 9.3% of patients receiving GC and 21.2% of patients receiving M-CAVI. Conclusion There were no significant differences in efficacy between the two treatment groups. The incidence of severe acute toxicities was higher for those receiving M-CAVI.

Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are rare tumours, with an estimated unadjusted incidence of around 1/100 000/year [1.Nilsson B. Bümming P. Meis-Kindblom J.M. et al.Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era–a population-based study in western Sweden.Cancer. 2005; 103: 821-829Crossref PubMed Scopus (1027) Google Scholar]. This only covers clinically relevant GISTs, since, if investigated, a much higher number of lesions ≤ 1 cm in diameter (microGISTs) can be found at histopathological examination of stomach tissue in middle-aged and elderly individuals. There is a slight prevalence in males. The median age is around 60–65 years, with a wide range. Occurrence in children is very rare. Paediatric GIST represents a clinically and molecularly distinct subset, marked by female predominance, absence of KIT/platelet-derived growth factor alpha (PDGFRA) mutations, frequent mutations or silencing of the four genes that encode the subunits of the succinate dehydrogenase (SDH) enzyme complex, gastric multicentric location and possible lymph node metastases [2.Pappo A.S. Janeway K.A. Pediatric gastrointestinal stromal tumors.Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23 (vii): 15-34Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (90) Google Scholar]. Some syndromes are linked to GISTs: •The Carney triad syndrome, marked by gastric GISTs, paraganglioma and pulmonary chondromas (these may occur at different ages) [3.Zhang L. Smyrk T.C. Young Jr, W.F. et al.Gastric stromal tumors in Carney triad are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric gastrointestinal stromal tumors: findings in 104 cases.Am J Surg Pathol. 2010; 34: 53-64Crossref PubMed Scopus (167) Google Scholar];•Carney–Stratakis syndrome, marked by a dyad of GIST and paraganglioma [4.Gaal J. Stratakis C.A. Carney J.A. et al.SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of Carney–Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors.Mod Pathol. 2011; 24: 147-151Crossref PubMed Scopus (162) Google Scholar, 5.Pasini B. McWhinney S.R. Bei T. et al.Clinical and molecular genetics of patients with the Carney–Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD.Eur J Hum Genet. 2008; 16: 79-88Crossref PubMed Scopus (363) Google Scholar]; and•Neurofibromatosis type 1(NF1), possibly leading to wild-type (WT), often multicentric GIST, predominantly located in the small bowel [6.Miettinen M. Fetsch J.F. Sobin L.H. Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases.Am J Surg Pathol. 2006; 30: 90-96Crossref PubMed Scopus (377) Google Scholar]. Families with germline autosomal dominant mutations of KIT are an extremely rare finding, presenting with multiple GISTs at an early age, possibly along with other associated features such as pigmented skin macules, urticaria pigmentosa and diffuse hyperplasia of the interstitial cells of Cajal in the gut wall. When small oesophagogastric or duodenal nodules < 2 cm in size are detected, endoscopic biopsy may be difficult and laparoscopic/laparotomic excision may be the only way to make a histological diagnosis. Many of these small nodules, if diagnosed as GISTs, will be either low-risk or entities whose clinical significance remains unclear. Therefore, the standard approach to patients with oesophagogastric or duodenal nodules < 2 cm is endoscopic ultrasound assessment and then follow-up, reserving excision for patients whose tumour increases in size or becomes symptomatic [IV, C]. As an option, the patient can choose to undergo a histological assessment, also depending on age, life expectancy and comorbidities. If follow-up is the choice, an evidence-based, optimal surveillance policy is lacking. A logical approach may be to have a short-term first control (e.g. at 3 months) and then, in the case of no evidence of growth, a more relaxed follow-up schedule may be selected. In a histologically proven small GIST, standard treatment is excision, unless major morbidity is expected. Alternatively, in the case of a likely low-risk GIST on biopsy, the decision can be made with the patient to follow up the lesion. However, an exception is the standard approach to rectal nodules represented by biopsy or excision after endorectal ultrasound assessment and pelvic magnetic resonance imaging (MRI), regardless of the tumour size and mitotic rate. In fact, the progression risk of a clinically significant GIST at this site is higher, its prognosis is significantly worse compared with most gastric GISTs and the local implications for surgery are more critical. A follow-up policy may be an option, to be discussed with the patient, in the case of small lesions and whenever the surgical risk is particularly high (comorbidities, age, etc.). The standard approach to tumours ≥2 cm in size is biopsy/excision, because they are associated with a higher risk of progression if confirmed as GIST [IV, C]. If there is an abdominal nodule not amenable to endoscopic assessment, laparoscopic/laparotomic excision is the standard approach. If there is a mass, especially if surgery is likely to be a multivisceral resection, multiple core needle biopsies are the standard approach. They should be obtained through endoscopic ultrasound guidance, or through an ultrasound/computed tomography (CT)-guided percutaneous approach. This may allow the surgeon to plan the best approach according to the histological diagnosis and avoid surgery for diseases which might not benefit (e.g. lymphomas, mesenteric fibromatosis and germ cell tumours). The risk of peritoneal contamination is negligible if the procedure is properly carried out. Moreover, lesions at risk in this regard (e.g. cystic masses) should be biopsied only in specialised centres. Immediate laparoscopic/laparotomic excision is an option on an individualised basis, especially if surgery is limited. If a patient presents with obvious metastatic disease, a biopsy of the metastatic focus is sufficient and the patient usually does not require a laparotomy for diagnostic purposes. The tumour sample should be fixed in 4% buffered formalin (Bouin fixative should not be used, since it prevents molecular analysis). Pathologically, the diagnosis of GIST relies on morphology and immunohistochemistry, the latter being positive for CD117 (KIT) and/or DOG1 (see Table 1) [7.Rubin B.P. Blanke C.D. Demetri G.D. et al.Protocol for the examination of specimens from patients with gastrointestinal stromal tumor.Arch Pathol Lab Med. 2010; 134: 165-170Crossref PubMed Google Scholar, 8.Novelli M. Rossi S. Rodriguez-Justo M. et al.DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumours.Histopathology. 2010; 57: 259-270Crossref PubMed Scopus (147) Google Scholar]. A proportion of GISTs (in the range of 5%) are CD117-negative. The mitotic count has a prognostic value and should be expressed as the number of mitoses on a total area of 5 mm2 [which replaces the former 50 high-power field (HPF) area]. Mutational analysis for known mutations involving KIT and PDGFRA can confirm the diagnosis of GIST, if doubtful (particularly in rare CD117/DOG1-negative suspect GIST). Mutational analysis has a predictive value for sensitivity to molecular-targeted therapy and to prognostic value. Its inclusion in the diagnostic work-up of all GISTs should be considered standard practice [II, A] (with the possible exclusion of < 2 cm non-rectal GISTs, which are very unlikely ever to be candidates for medical treatment). Centralisation of mutational analysis in a laboratory enrolled in an external quality assurance programme and with expertise in the disease may be useful. Centralised pathological diagnosis is more strongly recommended for KIT/PDGFRA WT GIST, to confirm the diagnosis of GIST with an expert pathologist at a reference centre. In KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST, immunohistochemistry for SDHB is done to identify SDH-deficient GIST. In quadruple-negative GIST (KIT/PDGFRA/BRAF/SDH), an unrecognised underlying NF1 syndrome should be excluded [9.Gasparotto D. Rossi S. Polano M. et al.Quadruple-negative GIST is a sentinel for unrecognized neurofibromatosis type 1 syndrome.Clin Cancer Res. 2017; 23: 273-282Crossref PubMed Scopus (53) Google Scholar]. The collection of fresh frozen tissue is encouraged, to allow new molecular pathology assessments to be made at a later stage. Informed consent for tumour storage (adhering to local and international guidelines) should be sought, enabling later analyses and research.Table 1Personalised medicine synopsis tableBiomarkerMethodUseLoEGoRMitotic indexPathologyDisease classification Prognostic relevanceUsed for medical treatment decisionsIVAKIT/PDGFRA/ BRAFSanger sequencing or NGSDisease classification Prognostic relevance Predictive relevance Used for medical treatment decisions Currently actionable/targetableIASDHIHCDisease classification Prognostic relevance Predictive relevance Used for medical treatment decisionsIIIAGoR, grade of recommendation; IHC, immunohistochemistry; LoE, level of evidence; NGS, next generation sequencing; PDGFRA, platelet-derived growth factor receptor alpha; SDH, succinate dehydrogenase. Open table in a new tab GoR, grade of recommendation; IHC, immunohistochemistry; LoE, level of evidence; NGS, next generation sequencing; PDGFRA, platelet-derived growth factor receptor alpha; SDH, succinate dehydrogenase. Multidisciplinary treatment planning is needed, involving pathologists, radiologists, surgeons and, medical oncologists, as well as gastroenterologists, nuclear medicine specialists, etc., as applicable. Management should be carried out in reference centres for sarcomas and GISTs and/or within reference networks sharing multidisciplinary expertise and treating a high number of patients annually. The revised Union for International Cancer Control tumour, node and metastasis classification of malignant tumours (UICC TNM 8), incorporates the main prognostic factors in GIST (see Table 2) [10.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar].Table 2Prognostic factors for GIST UICC TNM 8 (modified from [10.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar])Prognostic factorsTumour relatedHost relatedEnvironment relatedEssentialAnatomical siteHistological typeSize of tumourDepth of invasionGrade (well to poorly differentiated)M categoryMitotic rateAdditionalPresence of KIT mutationMutational site in KIT or PDGFRA geneSurgical resection marginsPresentation status (primary versus recurrence)NF1AgeQuality of surgeryNew and promisingTP53Ki‐67Tumour hypoxiaGIST, gastrointestinal stromal tumour; NF1, neurofibromatosis type 1; PDGFRA, platelet-derived growth factor alpha; TNM, tumour, node, metastasis; TP53, tumour protein 53; UICC, Union for International Cancer Control.Modified from [10.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar] with permission from John Wiley & Sons, Inc. Open table in a new tab GIST, gastrointestinal stromal tumour; NF1, neurofibromatosis type 1; PDGFRA, platelet-derived growth factor alpha; TNM, tumour, node, metastasis; TP53, tumour protein 53; UICC, Union for International Cancer Control. Modified from [10.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc, Oxford2016Google Scholar] with permission from John Wiley & Sons, Inc. Prognostic factors are the mitotic rate, tumour size and tumour site (gastric GISTs have a better prognosis than small bowel or rectal GISTs). Tumour rupture is an additional adverse prognostic factor and should be recorded, regardless of whether it took place before or during surgery. Mutational status has not been incorporated in any risk classification at present, although some genotypes have a distinct natural history and, above all, KIT/PDGFRA WT GISTs have peculiar clinical presentations and course. Localised GIST with PDGFR D842V mutation are generally associated with a good prognosis and resistance to imatinib. Several risk classifications have been proposed. A widely used risk classification was proposed by the Armed Forces Institute of Pathology, which incorporates the primary mitotic count, tumour size and tumour site, i.e. the three main prognostic factors in localised GISTs [11.Miettinen M. Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis.Arch Pathol Lab Med. 2006; 130: 1466-1478Crossref PubMed Google Scholar, 12.Miettinen M. Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites.Semin Diagn Pathol. 2006; 23: 70-83Crossref PubMed Scopus (1418) Google Scholar]. A nomogram utilising all three criteria has been developed on another series [13.Gold J.S. Gönen M. Gutiérrez A. et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis.Lancet Oncol. 2009; 10: 1045-1052Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (382) Google Scholar]. When using these tools, it is important to appreciate that the mitotic index and tumour size are non-linear, continuous variables, so that thresholds are interpreted wisely. Prognostic contour maps were generated through a pool of series of GIST patients not treated with adjuvant therapy, which incorporate the mitotic index and tumour size as continuous non-linear variables, while tumour rupture is considered in addition to tumour site [14.Joensuu H. Vehtari A. Riihimäki J. et al.Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts.Lancet Oncol. 2012; 13: 265-274Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (648) Google Scholar]. They have been validated against a reference series. Staging procedures consider that most relapses affect the peritoneum and the liver. Contrast-enhanced abdominal and pelvic CT scan is the investigation of choice for staging and follow-up. MRI may be an alternative. For rectal GISTs, MRI provides better preoperative staging information. Chest CT scan and routine laboratory testing complement the staging work-up of the asymptomatic patient. The evaluation of fluorodeoxyglucose (FDG) uptake using an FDG-positron emission tomography (PET) scan, or FDG-PET–CT/MRI, is useful mainly when early detection of the tumour response to molecular-targeted therapy is of special interest. The standard treatment of localised GISTs is complete surgical excision of the lesion, with no dissection of clinically negative lymph nodes [III, A]. If laparoscopic excision is planned, the technique needs to follow the principles of oncological surgery [III, A] [15.Ohtani H. Maeda K. Noda E. et al.Meta-analysis of laparoscopic and open surgery for gastric gastrointestinal stromal tumor.Anticancer Res. 2013; 33: 5031-5041PubMed Google Scholar]. A laparoscopic approach is clearly discouraged in patients who have large tumours, because of the risk of tumour rupture, which is associated with a very high risk of relapse. R0 excision is the goal (i.e. an excision whose margins are clear of tumour cells). When R0 surgery implies major functional sequelae, and preoperative medical treatment is not effective, the decision can be made with the patient to accept possible R1 (microscopically positive) margins [IV, B]. This is even more acceptable for low-risk lesions, given the lack of any formal demonstration that R1 surgery is associated with a worse overall survival (OS). If R1 excision was already carried out, re-excision may be an option, provided the original site of lesion can be found, and major functional sequelae are not foreseen. The risk of relapse can be substantial, as defined by available risk classifications. Adjuvant treatment with imatinib for 3 years was associated with a relapse-free survival (RFS) and OS advantage in comparison with 1 year of therapy in high-risk patients in a randomised trial [16.Joensuu H. Eriksson M. Sundby Hall K. et al.Adjuvant imatinib for high-risk GI stromal tumor: analysis of a randomized trial.J Clin Oncol. 2016; 34: 244-250Crossref PubMed Scopus (147) Google Scholar]. Previously, a placebo-controlled trial demonstrated that imatinib dosed for a planned duration of 1 year can prolong RFS in localised GISTs having a diameter ≥ 3 cm with a macroscopically complete resection [17.Dematteo R.P. Ballman K.V. Antonescu C.R. et al.Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet. 2009; 373: 1097-1104Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1057) Google Scholar]. Therefore, adjuvant therapy with imatinib for 3 years is the standard treatment for patients with a significant risk of relapse [I, A]. A shared decision-making process is needed when the risk is intermediate [18.Gronchi A. Judson I. Nishida T. et al.Adjuvant treatment of GIST with imatinib: solid ground or still quicksand? A comment on behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, the NCRI Sarcoma Clinical Studies Group (UK), the Japanese Study Group on GIST, the French Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group (GEIS).Eur J Cancer. 2009; 45: 1103-1106Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (25) Google Scholar]. Randomised clinical studies are ongoing to test longer durations of adjuvant therapy in GISTs. The benefit associated of adjuvant imatinib may vary according to the type of KIT/PDGFRA mutation, being greater in patients with KIT exon 11 deletion mutations [19.Joensuu H. Wardelmann E. Sihto H. et al.Effect of KIT and PDGFRA mutations on survival in patients with gastrointestinal stromal tumors treated with adjuvant imatinib: an exploratory analysis of a randomized clinical trial.JAMA Oncol. 2017; 3: 602-609Crossref PubMed Scopus (114) Google Scholar, 20.Corless C.L. Ballman K.V. Antonescu C.R. et al.Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial.J Clin Oncol. 2014; 32: 1563-1570Crossref PubMed Scopus (207) Google Scholar]. Mutational analysis is critical to make a clinical decision about adjuvant therapy. There is a consensus that PDGFRA D842V-mutated GISTs should not be treated with any adjuvant therapy, given the lack of sensitivity of this genotype both in vitro and in vivo [IV, D]. Given the data supporting the use of a higher dose of imatinib (800 mg daily) in the case of an exon 9 KIT mutation in advanced GIST, some expert clinicians prefer to use this dose even in the adjuvant setting for this genotype [II, B] [21.Debiec-Rychter M. Sciot R. Le Cesne A. et al.KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours.Eur J Cancer. 2006; 42: 1093-1103Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (742) Google Scholar, 22.Heinrich M.C. Owzar K. Corless C.L. et al.Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group.J Clin Oncol. 2008; 26: 5360-5367Crossref PubMed Scopus (481) Google Scholar, 23.Heinrich M.C. Corless C.L. Demetri G.D. et al.Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor.J Clin Oncol. 2003; 21: 4342-4349Crossref PubMed Scopus (1956) Google Scholar]. Regulatory constraints may limit this practice, which is currently not supported in the adjuvant setting by controlled trials. With regard to so called KIT/PDGFRA/BRAF WT GIST, there is a consensus on avoiding adjuvant treatment in NF1-related and SDH expression-negative GISTs [IV, D]. This reflects their lack of sensitivity to imatinib and other approved tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in the advanced setting, as well as their peculiar natural history, which is often more indolent. Subgroup analyses of available randomised trials are, however, too limited to provide sufficient evidence. European and international cooperation would be vital to determine best practices in the exceedingly rare paediatric GIST. In case of tumour rupture at the time of surgery, there is spillage of tumour cells into the peritoneal cavity; therefore, occult peritoneal disease can be assumed to exist. This puts the patient at a very high risk of peritoneal relapse [24.Hohenberger P. Ronellenfitsch U. Oladeji O. et al.Pattern of recurrence in patients with ruptured primary gastrointestinal stromal tumour.Br J Surg. 2010; 97: 1854-1859Crossref PubMed Scopus (158) Google Scholar]. Therefore, these patients should be considered for imatinib therapy [IV, A]. The optimal duration of treatment in these cases is unknown, given the uncertainty whether these cells should be considered as metastatic. If R0 surgery is not feasible, or it could be achieved through less mutilating/function-sparing surgery in the case of volumetric reduction (this includes total gastrectomy and all other major procedures), pre-treatment with imatinib is standard [III, A] [25.Eisenberg B.L. Harris J. Blanke C.D. et al.Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665.J Surg Oncol. 2009; 99: 42-47Crossref PubMed Scopus (313) Google Scholar, 26.Rutkowski P. Gronchi A. Hohenberger P. et al.Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience.Ann Surg Oncol. 2013; 20: 2937-2943Crossref PubMed Scopus (149) Google Scholar]. This may also be the case if the surgeon believes that the surgical resection is safer after cytoreduction (e.g. the risk of bleeding and tumour rupture is decreased). A shortcoming may be the lack of reliable mitotic counting for accurate risk stratification for adjuvant postoperative therapy. A biopsy with histological and mutational analyses is recommended to confirm the histological diagnosis, to exclude resistant genotypes to therapy with imatinib (e.g. PDGFRA D842V mutations) and to propose the 800 mg imatinib dose for less sensitive KIT exon 9 mutations. Following maximal tumour response, generally after 6–12 months, surgery is carried out. Early tumour response assessment is required to avoid delaying surgery in the case of non-responding disease. Functional imaging makes it possible to assess the tumour response very rapidly, within a few weeks, particularly in the absence of mutational analysis. There are limited data to guide the physician on when to stop imatinib treatment before surgery; however, it can be safely stopped a few days or even one day before surgery and can be resumed promptly when the patient recovers from surgery. Imatinib is the standard treatment for locally advanced inoperable and metastatic disease [I, A] [27.Blanke C.D. Demetri G.D. von Mehren M. et al.Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT.J Clin Oncol. 2008; 26: 620-625Crossref PubMed Scopus (830) Google Scholar, 28.Blanke C.D. Rankin C. Demetri G.D. et al.Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033.J Clin Oncol. 2008; 26: 626-632Crossref PubMed Scopus (853) Google Scholar, 29.Verweij J. Casali P.G. Zalcberg J. et al.Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial.Lancet. 2004; 364: 1127-1134Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1430) Google Scholar, 30.Zalcberg J.R. Verweij J. Casali P.G. et al.Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg.Eur J Cancer. 2005; 41: 1751-1757Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (330) Google Scholar], as well as for patients previously treated with adjuvant imatinib who did not relapse while receiving it. Imatinib is also the standard treatment for patients with metastatic disease who have had all lesions removed surgically, although surgery is not recommended as a primary approach in the metastatic setting. The standard dose of imatinib is 400 mg daily [I, A]. However, data have shown that patients with tumours harbouring the KIT exon 9 mutation have significantly better progression-free survival (PFS) on a higher dose level, i.e. 800 mg daily, which is therefore held as standard treatment in this subgroup [III, B] [31.Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST) Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients.J Clin Oncol. 2010; 28: 1247-1253Crossref PubMed Scopus (388) Google Scholar]. Patients with a PDGFRA D842V mutation are generally insensitive to imatinib [32.Farag S. Somaiah N. Choi H. et al.Clinical characteristics and treatment outcome in a large multicentre observational cohort of PDGFRA exon 18 mutated gastrointestinal stromal tumour patients.Eur J Cancer. 2017; 76: 76-83Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (25) Google Scholar] and other TKIs and are, therefore, candidates for clinical studies on new agents targeting this mutation. It is doubtful whether patients with so-called WT SDH-deficient GIST benefit from available TKIs, though there are reports of activity of sunitinib [33.Janeway K.A. Albritton K.H. Van Den Abbeele A.D. et al.Sunitinib treatment in pediatric patients with advanced GIST following failure of imatinib.Pediatr Blood Cancer. 2009; 52: 767-771Crossref PubMed Scopus (127) Google Scholar]. In the metastatic setting, treatment with imatinib should be continued indefinitely, since treatment interruption is generally followed by relatively rapid tumour progression, even when lesions have been previously surgically excised [I, A] [34.Le Cesne A. Ray-Coquard I. Bui B.N. et al.Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised phase 3 trial.Lancet Oncol. 2010; 11: 942-949Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (219) Google Scholar]. When treatment is started, the patient should be alerted to the importance of compliance with therapy, as well as interactions with concomitant medications and foods, and the best ways to handle side effects. Dose intensity should be maintained by proper management of side effects, and a correct policy of dose reductions and interruptions should be applied in the case of excessive, persistent toxicity. Retrospective data suggest that suboptimal plasma levels of imatinib are associated with a worse outcome, although a correlation with the outcome has never been established prospectively [35.Demetri G.D. Wang Y. Wehrle E. et al.Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors.J Clin Oncol. 2009; 27: 3141-3147Crossref PubMed Scopus (309) Google Scholar]. Aside from its potential use to tailor the imatinib dose, assessment of plasma level may be useful in the case of: (i) patients receiving concomitant medications that put them at a risk of major interactions or patients with previous surgical resections able to decrease plasma levels; (ii) unexpected observed toxicities; and (iii) progression on 400 mg, to rationally lead the physician to increase the dose to 800 mg daily. Close monitoring of the tumour response should be carried out in the early phases of treatment. Follow-up should be continued throughout the treatment, since the risk of secondary progression persists over time. Complete excision of residual metastatic disease has been shown to be associated with a good prognosis, provided the patient is responding to imatinib, but it has never been demonstrated prospectively whether this is due to surgery or to patient selection [36.Mussi C. Ronellenfitsch U. Jakob J. et al.Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it worthwhile in all patients?.Ann Oncol. 2010; 21: 403-408Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (109) Google Scholar, 37.Raut C.P. Posner M. Desai J. et al.Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors.J Clin Oncol. 2006; 24: 2325-2331Crossref PubMed Scopus (360) Google Scholar, 38.Wang D. Zhang Q. Blanke C.D. et al.Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term follow-up results of Radiation Therapy Oncology Group 0132.Ann Surg Oncol. 2012; 19: 1074-1080Crossref PubMed Scopus (139) Google Scholar, 39.Bauer S. Rutkowski P. Hohenberger P. et al.Long-term follow-up of patients with GIST undergoing metastasectomy in the era of imatinib – analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative study).Eur J Surg Oncol. 2014; 40: 412-419Abstract Full Text Full Tex

Primary bone tumours are rare, accounting for < 0.2% of malignant neoplasms registered in the EUROCARE (European Cancer Registry based study on survival and care of cancer patients) database [1.Stiller C.A. Trama A. Serraino D. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project.Eur J Cancer. 2013; 49: 684-695Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (265) Google Scholar]. Different bone tumour subtypes have distinct patterns of incidence, and each has no more than 0.3 incident cases per 100 000 per year. Osteosarcoma (OS) and Ewing sarcoma (ES) have a relatively high incidence in the second decade of life, whereas chondrosarcoma (CS) is more common in older age [2.Whelan J. McTiernan A. Cooper N. et al.Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007.Int J Cancer. 2012; 131: E508-E517Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 3.Valery P.C. Laversanne M. Bray F. Bone cancer incidence by morphological subtype: a global assessment.Cancer Causes Control. 2015; 26: 1127-1139Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 4.Van den Berg H. Kroon H.M. Slaar A. Hogendoorn P. Incidence of biopsy-proven bone tumors in children: a report based on the Dutch pathology registration “PALGA”.J Pediatr Orthop. 2008; 28: 29-35Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. OS is the first primary cancer of bone (incidence: 0.3 per 100 000 per year). The incidence is higher in adolescents (0.8–1.1 per 100 000 per year at age 15–19 years) [2.Whelan J. McTiernan A. Cooper N. et al.Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007.Int J Cancer. 2012; 131: E508-E517Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 3.Valery P.C. Laversanne M. Bray F. Bone cancer incidence by morphological subtype: a global assessment.Cancer Causes Control. 2015; 26: 1127-1139Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar]. The male to female ratio is 1.4:1. Most OSs of younger patients arise in an extremity, while the proportion of axial tumour sites increases with age. Risk factors for the occurrence of OS include previous radiotherapy (RT), Paget disease of bone and germline genetic abnormalities associated with Li–Fraumeni syndrome, Werner syndrome, Rothmund–Thomson syndrome, Bloom syndrome and hereditary retinoblastoma [5.Fuchs B. Pritchard D.J. Etiology of osteosarcoma.Clin Orthop Relat Res. 2002; 397: 40-52Crossref PubMed Google Scholar]. CS is the most frequent bone sarcoma of adulthood. The incidence is ∼ 0.2 per 100 000 per year, with a median age at diagnosis between 30 and 60 years. No gender predominance has been reported [2.Whelan J. McTiernan A. Cooper N. et al.Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007.Int J Cancer. 2012; 131: E508-E517Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 3.Valery P.C. Laversanne M. Bray F. Bone cancer incidence by morphological subtype: a global assessment.Cancer Causes Control. 2015; 26: 1127-1139Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 4.Van den Berg H. Kroon H.M. Slaar A. Hogendoorn P. Incidence of biopsy-proven bone tumors in children: a report based on the Dutch pathology registration “PALGA”.J Pediatr Orthop. 2008; 28: 29-35Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 6.Bovée J.V. Cleton-Jansen A.M. Taminiau A.H. Hogendoorn P.C. Emerging pathways in the development of chondrosarcoma of bone and implications for targeted treatment.Lancet Oncol. 2005; 6: 599-607Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (141) Google Scholar]. ES is the third most common primary malignant bone tumour. It occurs most frequently in children and adolescents, but is also seen in adults. Median age at diagnosis is 15 years and there is a male predominance (1.5:1). In white Caucasians > 25 years old, ES has an incidence of 0.3 per 100 000 per year [1.Stiller C.A. Trama A. Serraino D. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project.Eur J Cancer. 2013; 49: 684-695Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (265) Google Scholar, 2.Whelan J. McTiernan A. Cooper N. et al.Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007.Int J Cancer. 2012; 131: E508-E517Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 3.Valery P.C. Laversanne M. Bray F. Bone cancer incidence by morphological subtype: a global assessment.Cancer Causes Control. 2015; 26: 1127-1139Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 4.Van den Berg H. Kroon H.M. Slaar A. Hogendoorn P. Incidence of biopsy-proven bone tumors in children: a report based on the Dutch pathology registration “PALGA”.J Pediatr Orthop. 2008; 28: 29-35Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar], and it is even rarer in the African and Asian population. The genetic basis for the difference between ethnical groups has been recently linked to a common genomic germline variant, which extends a microsatellite, thereby facilitating the binding of the EWSR1–FLI1 chimeric protein to the EGR2 gene locus, leading to higher expression of the transcription factor early growth response 2 (EGR2) and increased susceptibility to ES [7.Grünewald T.G. Bernard V. Gilardi-Hebenstreit P. et al.Chimeric EWSR1–FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite.Nat Genet. 2015; 47: 1073-1078Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. The most common ES primary sites are the extremity bones (50% of all cases), followed by pelvis, ribs and vertebra. However, any bone can potentially be affected and a soft tissue origin is also possible, especially in adults (30% of cases). Chordomas are even rarer compared with other subtypes, with an incidence of ∼ 0.5 per million per year [1.Stiller C.A. Trama A. Serraino D. Descriptive epidemiology of sarcomas in Europe: report from the RARECARE project.Eur J Cancer. 2013; 49: 684-695Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (265) Google Scholar, 2.Whelan J. McTiernan A. Cooper N. et al.Incidence and survival of malignant bone sarcomas in England 1979-2007.Int J Cancer. 2012; 131: E508-E517Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 3.Valery P.C. Laversanne M. Bray F. Bone cancer incidence by morphological subtype: a global assessment.Cancer Causes Control. 2015; 26: 1127-1139Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 4.Van den Berg H. Kroon H.M. Slaar A. Hogendoorn P. Incidence of biopsy-proven bone tumors in children: a report based on the Dutch pathology registration “PALGA”.J Pediatr Orthop. 2008; 28: 29-35Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. High-grade spindle/pleomorphic sarcomas of bone are a heterogeneous group of primary malignant bone tumours that do not fulfil the histological criteria for a diagnosis of OS, CS or ES [8.Pakos E.E. Grimer R.J. Peake D. et al.The ‘other’ bone sarcomas: prognostic factors and outcomes of spindle cell sarcomas of bone.J Bone Joint Surg Br. 2011; 93: 1271-1278Crossref PubMed Scopus (9) Google Scholar]. Giant cell tumour (GCT) of bone is a benign, locally aggressive and rarely metastatic intramedullary bone tumour composed of mononuclear cells and osteoclast-like multinucleated giant cells, with a variable and unpredictable potential for aggressive growth. It represents ∼ 5% of primary bone tumours, with an incidence of approximately 1 per million per year [9.Liede A. Bach B.A. Stryker S. et al.Regional variation and challenges in estimating the incidence of giant cell tumor of bone.J Bone Joint Surg Am. 2014; 96: 1999-2007Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. A general diagnostic strategy for bone sarcomas is shown in Figure 1. The medical history should focus on characteristic symptoms such as duration, intensity and timing of pain. The presence of persistent non-mechanical bone pain, predominantly at night, should prompt a radiological assessment. Swelling and functional impairment can be present if the tumour has progressed through the cortex and distended the periosteum, but they are often later signs. The differential diagnosis of a bone sarcoma includes osteomyelitis, benign tumours and bone metastases, all of which outnumber primary bone sarcomas [10.Hauben E.I. Hogendoorn PCW. Epidemiology of primary bone tumors and economical aspects of bone metastases.in: Heymann D. Bone Cancer. Progression and Therapeutic Approaches. 1. Academic Press, London2009: 3-8Google Scholar, 11.Malhas A.M. Grimer R.J. Abudu A. et al.The final diagnosis in patients with a suspected primary malignancy of bone.J Bone Joint Surg Br. 2011; 93: 980-983Crossref PubMed Scopus (6) Google Scholar, 12.Grimer R.J. Briggs T.W. Earlier diagnosis of bone and soft-tissue tumours.J Bone Joint Surg Br. 2010; 92: 1489-1492Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar]. The diagnosis can be strongly oriented by patient age. For patients < 5 years old, a destructive bone lesion could be interpreted predominantly as either metastatic neuroblastoma or Langerhans cell histiocytosis (LCH). For patients aged ≥ 5 years old, the likelihood of a primary bone sarcoma is higher. In adult patients, after 40 years of age, bone metastases and myeloma are the most common diagnoses [12.Grimer R.J. Briggs T.W. Earlier diagnosis of bone and soft-tissue tumours.J Bone Joint Surg Br. 2010; 92: 1489-1492Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar]. Conventional radiograph in two planes is the first radiological investigation. When the diagnosis of malignancy cannot be excluded with certainty on radiographs, the next step should be magnetic resonance imaging (MRI) of the whole compartment with adjacent joints, which is regarded today as the best modality for local staging of extremity and pelvic tumours [13.Meyer J.S. Nadel H.R. Marina N. et al.Imaging guidelines for children with Ewing sarcoma and osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Bone Tumor Committee.Pediatr Blood Cancer. 2008; 51: 163-170Crossref PubMed Scopus (109) Google Scholar]. Computed tomography (CT) may provide additional information by allowing a better visualisation of calcifications, periosteal bone formation and cortical destruction. It is generally the imaging modality of choice of other primary sites. All patients with a bone lesion that is likely to be a primary malignant bone tumour on a radiological basis should be referred to a bone sarcoma centre or to an institution belonging to a specialised sarcoma network [14.Andreou D. Bielack S.S. Carrle D. et al.The influence of tumor- and treatment-related factors on the development of local recurrence in osteosarcoma after adequate surgery. An analysis of 1355 patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols.Ann Oncol. 2011; 22: 1228-1235Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (90) Google Scholar, 15.Blay J.Y. Soibinet P. Penel N. et al.Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients.Ann Oncol. 2017; 28: 2852-2859Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (99) Google Scholar]. Children and adolescents should be referred to centres which in addition provide age-specific expertise. The biopsy and the pathological diagnosis require expertise in the field and should be discussed in a multidisciplinary setting. The biopsy of a suspected primary malignant bone tumour should be carried out at the reference centre for bone sarcomas, with a primary biopsy under the supervision of a surgical team who will carry out the definitive tumour resection or by a dedicated interventional radiologist [14.Andreou D. Bielack S.S. Carrle D. et al.The influence of tumor- and treatment-related factors on the development of local recurrence in osteosarcoma after adequate surgery. An analysis of 1355 patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols.Ann Oncol. 2011; 22: 1228-1235Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (90) Google Scholar, 15.Blay J.Y. Soibinet P. Penel N. et al.Improved survival using specialized multidisciplinary board in sarcoma patients.Ann Oncol. 2017; 28: 2852-2859Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (99) Google Scholar, 16.van den Berg H. Slaar A. Kroon H.M. et al.Results of diagnostic review in pediatric bone tumors and tumorlike lesions.J Pediatr Orthop. 2008; 28: 561-564Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 17.Mankin H.J. Lange T.A. Spanier S.S. The hazards of biopsy in patients with malignant primary bone and soft-tissue tumors.J Bone Joint Surg Am. 1982; 64: 1121-1127Crossref PubMed Google Scholar]. In most patients, a core-needle biopsy, taken under imaging control, can be an appropriate alternative to open biopsy. Contamination of surrounding tissue should be minimised, and adequate multiple sampling of representative areas must always be provided. The biopsy approach and area of tumour to be sampled are pre-determined after multidisciplinary review of imaging. If osteomyelitis is a differential diagnosis, samples should be sent for microbiological culture. If required, an open biopsy should be carried out using a longitudinal incision. In aggressive and malignant tumours of bone, the biopsy tract and the channels through which drains have been placed must be considered to be potentially contaminated and must later be removed, together with the resection specimen, in an effort to minimise the risk of a local recurrence. Therefore, biopsy tracts should be clearly marked by means of a small incision or an ink tattoo to ensure that the location is recognised at the time of the definitive procedure. In case of spinal column involvement, laminectomy or decompression should be avoided unless necessary to relieve spinal cord compression, and tissue sampling must be carried out whenever a bone sarcoma is suspected. Samples must be interpreted by an experienced bone sarcoma pathologist, in collaboration with the radiologist, and discussed in a multidisciplinary team. The request form should be completed with all details that might be relevant for diagnosis, including patient’s age, the site of the tumour, radiological findings, presence of multiple lesions, family history and preoperative treatments for surgical specimens. With the increasing capability for accurate molecular diagnosis and next-generation sequencing (NGS) technologies, samples should be quickly submitted for pathological assessment. The collection of fresh frozen tissue is strongly encouraged, to enable molecular diagnostics. As an alternative, decalcification in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) instead of methanoic acid can be considered. Tumour imprints (touch preparations) are used by some, but not all, expert institutions: they might be useful for tumour-specific translocation by fluorescent in situ hybridisation (FISH) in some institutions. Informed consent for tumour banking should be routinely sought as for all rare malignancies, enabling later analyses for research, depending on local regulations. The nature of the bone specimen received for pathology reporting should be recorded, i.e. needle biopsy, curettage or excision (e.g. segmental resection, limb salvage amputation, or another complex resection, such as a hemipelvectomy). It is usually necessary to decalcify the bone tumour biopsy using specific standard operating procedures. The histological features of the tumour should be described and the tumour type (and subtype) specified according to the most recent version of the World Health Organization (WHO) classification [18.Fletcher C.D.M. Bridge J.A. Hogendoorn P.C.W. Mertens F. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. World Health Organization. IARC Press, Lyon2013Google Scholar, 19.Abdul-Karim F.W. Bauer T.W. Kilpatrick S.E. et al.Recommendations for the reporting of bone tumors. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology.Hum Pathol. 2004; 35: 1173-1178Crossref PubMed Scopus (25) Google Scholar]. The results of relevant ancillary investigations (e.g. immunohistochemistry or molecular assessments) should be accurately recorded. Molecular diagnostic techniques currently available include FISH, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) and NGS technologies. Examples include translocation detection in ES and mesenchymal CS, isocitrate dehydrogenase (IDH1 and IDH2) mutations in conventional CS and MDM2 amplification in parosteal and intramedullary low-grade OS. At the time of the resection of the primary tumour, the size of the tumour in the resected bone should be recorded (three-dimensional measurement in mm) [19.Abdul-Karim F.W. Bauer T.W. Kilpatrick S.E. et al.Recommendations for the reporting of bone tumors. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology.Hum Pathol. 2004; 35: 1173-1178Crossref PubMed Scopus (25) Google Scholar, 20.Enneking W.F. Spanier S.S. Goodman M.A. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma.Clin Orthop Relat Res. 1980; : 106-120PubMed Google Scholar]. The pathology report should also describe the extent of local tumour spread, including involvement of specific anatomical soft tissue and bone compartments. It should be recorded whether the resection margins are either clear or infiltrated and the distance of tumour from the nearest resection margin measured (in mm). Photographs should be taken of the intact specimen and of the tumour slabs after sawing. A complete, representative slab of the tumour, usually in the longitudinal axis as guided by the radiological images, should be embedded in a grid manner for microscopy. This is especially relevant after neoadjuvant chemotherapy (ChT) to assess response. The tumour should be coded using Systematic Nomenclature of Medicine (SNOMED) or International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) codes. All new cases of bone tumours should be formally discussed in a multidisciplinary team at a bone sarcoma reference centre with the radiologist, the pathologist, the surgeon, the radiation oncologist and the medical and/or paediatric oncologist. The output of the multidisciplinary discussion must be recorded. Several staging systems for bone tumours are in use [20.Enneking W.F. Spanier S.S. Goodman M.A. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma.Clin Orthop Relat Res. 1980; : 106-120PubMed Google Scholar, 21.Heck Jr, R.K. Peabody T.D. Simon M.A. Staging of primary malignancies of bone.CA Cancer J Clin. 2006; 56: 366-375Crossref PubMed Scopus (39) Google Scholar, 22.TNM Classification of Malignant Tumours.in: Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. Wittekind C. 8. John Wiley & Sons, Inc., Oxford2016Google Scholar]. However, none of them is perfect or generally accepted. Tumour burden (volume) and the presence of detectable metastases are the two main factors that are taken into consideration in the clinical staging of these diseases. General staging should be carried out to assess the extent of distant disease, including bone scintigraphy, chest radiographs and CT [23.Picci P. Vanel D. Briccoli A. et al.Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation.Ann Oncol. 2001; 12: 1601-1604Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (66) Google Scholar]. Whole-body MRI and positron emission tomography (PET)-CT or PET-MRI are increasingly used for staging (including detection of ‘skip’ bone lesions) [24.Buchbender C. Heusner T.A. Lauenstein T.C. et al.Oncologic PET/MRI, part 2: bone tumors, soft-tissue tumors, melanoma, and lymphoma.J Nucl Med. 2012; 53: 1244-1252Crossref PubMed Scopus (121) Google Scholar]. Additional appropriate imaging studies and biopsies can be taken from suspicious sites, as the exact staging of the disease has an impact on treatment and outcome. No specific laboratory tests for the diagnosis of bone sarcoma are routinely available. Baseline serum analysis in ES and OS should include alkaline phosphatase (AP) and lactate dehydrogenase (LDH), given their proven prognostic value [25.Bramer J.A. van Linge J.H. Grimer R.J. Scholten R.J. Prognostic factors in localized extremity osteosarcoma: a systematic review.Eur J Surg Oncol. 2009; 35: 1030-1036Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (123) Google Scholar, 26.Bielack S.S. Kempf-Bielack B. Delling G. et al.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols.J Clin Oncol. 2002; 20: 776-790Crossref PubMed Scopus (1491) Google Scholar, 27.Picci P. Sangiorgi L. Rougraff B.T. et al.Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma.J Clin Oncol. 1994; 12: 2699-2705Crossref PubMed Google Scholar]. Prognostic features also include clinical presentation: a pathological fracture may lead to the dissemination of tumour cells into surrounding tissues and increase the risk of local recurrence. In cases of fracture, internal fixation is contraindicated as it disseminates the tumour further into both bone and soft tissues and increases the risk of local recurrence. External splintage is recommended. ChT can result in renal, cardiac and auditory dysfunction. Before starting the treatment, baseline renal function testing, assessment of cardiac function [left ventricular ejection fraction (LVEF)] and audiogram (in the case of platinum derivatives) should be carried out. Sperm storage is recommended for male patients of reproductive age. For female patients, a fertility physician is routinely consulted about potential ovarian tissue sampling and cryopreservation in some but not all countries, reflecting a variability of healthcare policies across nations. Given the rarity of the disease and the complexity of management, the accepted standard for bone sarcomas is treatment at reference centres and/or within reference networks able to provide access to the full spectrum of care and age-specific expertise [III, A]. In these centres/networks, therapy is usually given within either the framework of prospective, often collaborative, clinical studies or established treatment protocols. In the case of high-grade OS, ES or pleomorphic sarcoma, following biopsy proven-diagnosis, primary ChT is generally recommended by expert centres. OS usually arises in the metaphysis of a long bone, most commonly around the knee in children and adolescents. Involvement of the axial skeleton and craniofacial bones is primarily observed in older patients. High-grade OS frequently metastasises, the lung being the most frequent metastatic site by far, followed by distant bones. Conventional OS is always high-grade. Parosteal OSs are low-grade malignancies, although they may increase in size and invade the medulla of bone, and transform to high-grade sarcoma, whereas periosteal OS is an intermediate-grade chondroblastic OS, sometimes difficult to distinguish from high-grade surface OS. Adverse prognostic or predictive factors for conventional OS include detectable primary metastases, axial or proximal extremity tumour site, large tumour size, elevated serum AP or LDH and older age [III, B] [25.Bramer J.A. van Linge J.H. Grimer R.J. Scholten R.J. Prognostic factors in localized extremity osteosarcoma: a systematic review.Eur J Surg Oncol. 2009; 35: 1030-1036Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (123) Google Scholar, 26.Bielack S.S. Kempf-Bielack B. Delling G. et al.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols.J Clin Oncol. 2002; 20: 776-790Crossref PubMed Scopus (1491) Google Scholar]. As mentioned above, staging should include local imaging studies, specifically plain radiographs and MRI of the whole affected extremity [III, A]. Curative treatment of high-grade OS consists of ChT and surgery [II, A]. Compared with surgery alone, multimodal ChT treatment of high-grade localised OS increases disease-free survival probability from 10%–20% to > 60%. In general, ChT is administered before and after surgery, although a formal proof that giving ChT preoperatively improves survival is lacking. The extent of histological response to preoperative ChT predicts survival [25.Bramer J.A. van Linge J.H. Grimer R.J. Scholten R.J. Prognostic factors in localized extremity osteosarcoma: a systematic review.Eur J Surg Oncol. 2009; 35: 1030-1036Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (123) Google Scholar, 26.Bielack S.S. Kempf-Bielack B. Delling G. et al.Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols.J Clin Oncol. 2002; 20: 776-790Crossref PubMed Scopus (1491) Google Scholar, 27.Picci P. Sangiorgi L. Rougraff B.T. et al.Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma.J Clin Oncol. 1994; 12: 2699-2705Crossref PubMed Google Scholar]. Low-grade parosteal OSs are malignancies with a lower metastatic potential and should be treated by surgery alone [IV, B]. Although ChT has been used for periosteal OSs, no benefit for ChT was shown in retrospective analyses [28.Grimer R.J. Bielack S. Flege S. et al.Periosteal osteosarcoma—a European review of outcome.Eur J Cancer. 2005; 41: 2806-2811Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (63) Google Scholar, 29.Cesari M. Alberghini M. Vanel D. et al.Periosteal osteosarcoma: a single-institution experience.Cancer. 2011; 117: 1731-1735Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 30.Laitinen M. Parry M. Albergo J.I. et al.The prognostic and therapeutic factors which influence the oncological outcome of parosteal osteosarcoma.Bone Joint J. 2015; 97-B: 1698-1703Crossref PubMed Scopus (10) Google Scholar], and its use is not routinely recommended in this setting [IV, D]. Surgery should be carried out by a surgical team familiar with the wide range of surgical reconstructive options. Paediatric and adolescent patients need to be treated by surgeons with great experience in the field of paediatric bone tumours, including age-specific reconstruction challenges, such as the reconstruction of growing bones. The goal of surgery is to safely remove the tumour and yet preserve as much function as possible, striving to obtain microscopically clear surgical margins [27.Picci P. Sangiorgi L. Rougraff B.T. et al.Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma.J Clin Oncol. 1994; 12: 2699-2705Crossref PubMed Google Scholar]. Most patients should be considered candidates for limb salvage. Either intralesional or marginal margins increase the local relapse rate, which is associated with reduced overall survival. Thus, clear margins are the first goal of surgery [III, B]. Areas where there is suspicion of close margins should be marked on the surgical specimen sent to pathology. Pathological fracture does not necessarily necessitate an amputation. In chemosensitive tumours, primary neoadjuvant ChT can be used with the expectation that it will allow the fracture haematoma to contract and allow subsequent resection of the tumour and the involved soft tissues [31.Bramer J.A. Abudu A.A. Grimer R.J. et al.Do pathological fractures influence survival and local recurrence rate in bony sarcomas?.Eur J Cancer. 2007; 43: 1944-1951Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (72) Google Scholar]. Doxorubicin, cisplatin, high-dose methotrexate (HD-MTX) and ifosfamide have antitumour activity in OS [I, A] [32.Ferrari S. Smeland S. Mercuri M. et al.Neoadjuvant chemotherapy with high-dose ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups.J Clin Oncol. 2005; 23: 8845-8852Crossref PubMed Scopus (336) Google Scholar, 33.Whelan J.S. Davis L.E. Osteosarcoma, chondrosarcoma, and chordoma.J Clin Oncol. 2018; 36: 188-193Crossref PubMed Scopus (106) Google Scholar, 34.Bielack S.S. Smeland S. Whelan J.S. et al.Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative map: first results of the EURAMOS-1 good response randomized controlled trial..J Clin Oncol. 2015; 33: 2279-2287Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 35.Whelan J.S. Bielack S.S. Marina N. et al.EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment.Ann Oncol. 2015; 26: 407-414Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (151) Google Scholar]. The MAP (doxorubicin/cisplatin/HD-MTX) regimen is most frequently used as the basis of treatment in children and young adult patients [30.Laitinen M. Parry M. Albergo J.I. et al.The prognostic and therapeutic factors which influence the oncological outcome of parosteal osteosarcoma.Bone Joint J. 2015; 97-B: 1698-1703Crossref PubMed Scopus (10) Google Scholar]; however, HD-MTX can be difficult to manage in adults. In patients aged > 40, regimens combining doxorubicin, cisplatin and ifosfamide without HD-MTX can also be used in these patients [III, B] [33.Whelan J.S. Davis L.E. Osteosarcoma, chondrosarcoma, and chordoma.J Clin Oncol. 2018; 36: 188-193Crossref PubMed Scopus (106) Google Scholar, 34.Bielack S.S. Smeland S. Whelan J.S. et al.Methotrexate, doxorubicin, and cisplatin (MAP) plus maintenance pegylated interferon alfa-2b versus MAP alone in patients with resectable high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative map: first results of the EURAMOS-1 good response randomized controlled trial..J Clin Oncol. 2015; 33: 2279-2287Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 35.Whelan J.S. Bielack S.S. Marina N. et al.EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment.Ann Oncol. 2015; 26: 407-414Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (151) Google Scholar, 36.Marina N.M. Smeland S. Bi