Several lines of evidence point to genetic involvement in autism spectrum disorders (ASDs), neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders characterized by impaired verbal communication and social interaction. The clinical and genetic complexities of the condition make it difficult to identify susceptibility factors, but two related studies now present robust evidence for a genetic involvement. The first, a genome-wide association study, identifies six single-nucleotide polymorphisms strongly associated with autism. These variants lie between two genes encoding neuronal cell-adhesion molecules (cadherins 9 and 10), suggesting possible involvement in ASD pathogenesis. The second study used copy number variation screens to identify genetic variants in two major gene pathways in children with ASDs. The changes are in the ubiquitin pathway, which has previously been associated with neurological disease, and in genes for neuronal cell-adhesion molecules. Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders characterized by impairments in social and communication skills. Accumulating evidence suggests a genetic component to ASDs, and here a two-stage, genome-wide approach is used to identify candidate genomic loci enriched in ASD cases. The majority of these loci are found to be involved in neuronal adhesion and ubiquitin degradation, suggesting novel susceptibility mechanisms. Autism spectrum disorders (ASDs) are childhood neurodevelopmental disorders with complex genetic origins1,2,3,4. Previous studies focusing on candidate genes or genomic regions have identified several copy number variations (CNVs) that are associated with an increased risk of ASDs5,6,7,8,9. Here we present the results from a whole-genome CNV study on a cohort of 859 ASD cases and 1,409 healthy children of European ancestry who were genotyped with ∼550,000 single nucleotide polymorphism markers, in an attempt to comprehensively identify CNVs conferring susceptibility to ASDs. Positive findings were evaluated in an independent cohort of 1,336 ASD cases and 1,110 controls of European ancestry. Besides previously reported ASD candidate genes, such as NRXN1 (ref. 10) and CNTN4 (refs 11, 12), several new susceptibility genes encoding neuronal cell-adhesion molecules, including NLGN1 and ASTN2, were enriched with CNVs in ASD cases compared to controls (P = 9.5 × 10-3). Furthermore, CNVs within or surrounding genes involved in the ubiquitin pathways, including UBE3A, PARK2, RFWD2 and FBXO40, were affected by CNVs not observed in controls (P = 3.3 × 10-3). We also identified duplications 55 kilobases upstream of complementary DNA AK123120 (P = 3.6 × 10-6). Although these variants may be individually rare, they target genes involved in neuronal cell-adhesion or ubiquitin degradation, indicating that these two important gene networks expressed within the central nervous system may contribute to the genetic susceptibility of ASD.

While it is apparent that rare variation can play an important role in the genetic architecture of autism spectrum disorders (ASDs), the contribution of common variation to the risk of developing ASD is less clear.To produce a more comprehensive picture, we report Stage 2 of the Autism Genome Project genome-wide association study, adding 1301 ASD families and bringing the total to 2705 families analysed (Stages 1 and 2).In addition to evaluating the association of individual single nucleotide polymorphisms (SNPs), we also sought evidence that common variants, en masse, might affect the risk.Despite genotyping over a million SNPs covering the genome, no single SNP shows significant association with ASD or selected phenotypes at a genome-wide level.The SNP that achieves the smallest P-value from secondary analyses is rs1718101.It falls in CNTNAP2, a gene previously implicated in susceptibility for ASD.This SNP also shows modest association with age of word/phrase acquisition in ASD subjects, of interest because features of language development are also associated with other variation in CNTNAP2.In contrast, allele scores derived from the transmission of common alleles to Stage 1 cases significantly predict case status in the independent Stage 2 sample.Despite being significant, the variance explained by these allele scores was small (Vm< 1%).Based on results from individual SNPs and their en masse effect on risk, as inferred from the allele score results, it is reasonable to conclude that common variants affect the risk for ASD but their individual effects are modest.