Multiple lung pathogens such as chemical agents, H5N1 avian flu, or SARS cause high lethality due to acute respiratory distress syndrome. Here we report that Toll-like receptor 4 (TLR4) mutant mice display natural resistance to acid-induced acute lung injury (ALI). We show that TLR4-TRIF-TRAF6 signaling is a key disease pathway that controls the severity of ALI. The oxidized phospholipid (OxPL) OxPAPC was identified to induce lung injury and cytokine production by lung macrophages via TLR4-TRIF. We observed OxPL production in the lungs of humans and animals infected with SARS, Anthrax, or H5N1. Pulmonary challenge with an inactivated H5N1 avian influenza virus rapidly induces ALI and OxPL formation in mice. Loss of TLR4 or TRIF expression protects mice from H5N1-induced ALI. Moreover, deletion of ncf1, which controls ROS production, improves the severity of H5N1-mediated ALI. Our data identify oxidative stress and innate immunity as key lung injury pathways that control the severity of ALI.

The potential for avian influenza H5N1 outbreaks has increased in recent years. Thus, it is paramount to develop novel strategies to alleviate death rates. Here we show that avian influenza A H5N1-infected patients exhibit markedly increased serum levels of angiotensin II. High serum levels of angiotensin II appear to be linked to the severity and lethality of infection, at least in some patients. In experimental mouse models, infection with highly pathogenic avian influenza A H5N1 virus results in downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression in the lung and increased serum angiotensin II levels. Genetic inactivation of ACE2 causes severe lung injury in H5N1-challenged mice, confirming a role of ACE2 in H5N1-induced lung pathologies. Administration of recombinant human ACE2 ameliorates avian influenza H5N1 virus-induced lung injury in mice. Our data link H5N1 virus-induced acute lung failure to ACE2 and provide a potential treatment strategy to address future flu pandemics.

Toxicological studies show that exposure to disinfection byproducts, including trihalomethanes (THMs), negatively affects thyroid function; however, few epidemiological studies have explored this link. This study included 2233 adults (ages ≥20 years) from the 2007-2008 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) who were measured for blood THM concentrations [chloroform (TCM), bromodichloromethane (BDCM), dibromochloromethane (DBCM), or bromoform (TBM)] and serum thyroid function biomarkers [thyroid-stimulating hormone, free thyroxine (FT4), total thyroxine (TT4), free triiodothyronine (FT3), total triiodothyronine (TT3), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and thyroglobulin antibody (TgAb)]. Multivariable linear regression models showed positive associations between blood TCM, BDCM, and total THMs (the sum of all four THMs) concentrations and serum FT4, whereas inverse associations were found between blood DBCM and total brominated THM (Br-THM; the sum of BDCM, DBCM, and TBM) concentrations and serum TT3 (all

Background Population studies show that the use of swimming pools is associated with the risk of asthma and allergic diseases among children. Our objective was to explore the associations between blood trihalomethane (THM) concentrations and asthma among US adolescents, and assess to what extent the association is modified by active tobacco smoke exposure. Methods We included 2359 adolescents aged 12–19 years with measured blood concentrations of chloroform (trichloromethane (TCM)), bromodichloromethane (BDCM), dibromochloromethane (DBCM) and bromoform (tribromomethane (TBM)) from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005–2012. Logistic regression models were fitted to assess the odds ratios for the association of blood THM concentrations (three or four categories) with the risk of self-reported current and ever (lifetime) asthma. Results Blood DBCM concentrations were associated with a higher risk of ever asthma among all adolescents (OR 1.54 (95% CI 1.07–2.21), comparing the extreme exposure categories). The relationship was stronger among adolescents exposed to tobacco smoke (OR 3.96 (95% CI 1.89–8.30), comparing the extreme exposure categories). We also found positive relationships between blood brominated THM concentrations (sum of BDCM, DBCM and TBM) and risk of ever asthma and between blood DBCM and brominated THM concentrations and risk of current asthma among adolescents with tobacco smoke exposure. The relative excess risk of ever asthma due to the interaction between high blood DBCM and brominated THM concentrations and tobacco smoke exposure was 1.87 (95% CI 0.30–3.43) and 0.78 (95% CI 0.07–1.49), respectively. Conclusions Exposure to THMs is associated with a higher risk of asthma in adolescents, particularly among those exposed to tobacco smoke.

ABSTRACT BACKGROUND Hypertrophy cardiomyopathy (HCM) is the most common cardiac genetic disorder with the histopathological features of cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibrosis. The pathological remodeling that occurs in the myocardium of HCM patients may ultimately progress to heart failure and death. A thorough understanding of the cell type-specific changes in the pathological cardiac remodeling of HCM is crucial for developing successful medical therapies to prevent or mitigate the progression of this disease. METHODS We performed single-nucleus RNA-seq of the cardiac tissues from 10 HCM patients and 2 healthy donors, and conducted spatial transcriptomic assays of 4 cardiac tissue sections from 3 HCM patients. Comparative analyses were performed to explore the lineage-specific changes in expression profile, subpopulation composition and intercellular communication in the cardiac tissues of HCM patients. Based on the results of independent analyses including pseudotime ordering, differential expression analysis, and differential regulatory network analysis, we prioritized candidate therapeutic targets for mitigating the progression to heart failure or attenuating the cardiac fibrosis in HCM. Using the spatial transcriptomic data, we examined the spatial activity patterns of the key candidate genes, pathways and subpopulations. RESULTS Unbiased clustering of 55,122 nuclei from HCM and healthy conditions revealed 9 cell lineages and 28 clusters. Significant expansion of vascular-related lineages and contraction of cardiomyocytes, fibroblasts and myeloid cells in HCM were observed. The transcriptomic dynamics during the transition towards the failing state of cardiomyocytes in HCM were uncovered. Candidate target genes for mitigating the progression to heart failure in HCM were obtained such as FGF12 , IL31RA , BDNF , S100A1 , CRYAB and PROS1 . The transcriptomic dynamics underlying the fibroblast activation were also uncovered, and candidate targets for attenuating the cardiac fibrosis in HCM were obtained such as RUNX1 , MEOX1 , AEBP1 , LEF1 and NRXN3 . CONCLUSIONS We provided a comprehensive analysis of the lineage-specific regulatory changes in HCM. Our analysis identified a vast array of candidate therapeutic target genes and pathways to prevent or attenuate the pathological remodeling of HCM. Our datasets constitute a valuable resource to examine the lineage-specific expression changes of HCM at single-nucleus and spatial resolution. We developed a web-based interface ( http://snsthcm.fwgenetics.org/ ) for further exploration.

BACKGROUND AND AIM: Population studies show that use of swimming pools is associated with risk of asthma and allergic diseases among children. However, few studies have examined exposure to disinfection by-products (DBP) from water chlorination with risk of asthma. To explore the associations between blood trihalomethane (THM) concentrations (a biomarker of DBP) and asthma among U.S. children and assess to what extent the association is modified by tobacco smoke exposure. METHODS: We included 2,359 children aged 12-19 years with measured blood concentrations of four THMs at baseline: chloroform (TCM), bromodichloromethane (BDCM), dibromochloromethane (DBCM), and bromoform (TBM) from the National Health and Nutrition Examination Surveys 2005-2012. Logistic regression models were fitted to assess the odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for the association of THM concentrations (three or four categories) with the risk of self-reported lifetime and curent asthma. RESULTS:After adjusting for potential confounders, blood DBCM concentration was associated with a greater risk of ever asthma among all children (OR=1.54; 95% CI: 1.07, 2.21, comparing the extreme exposure categories). The relation was stronger among children exposed to tobacco smoke (OR=3.96; 95% CI: 1.89, 8.30, comparing the extreme exposure categories). We also found positive relationships between Br-THMs and risk of ever asthma (OR=3.28; 95% CI: 1.43, 7.53, comparing the extreme quartiles of exposure) and between DBCM and Br-THMs and risk of current asthma among children with tobacco smoke exposure (OR=3.72; 95% CI: 1.40, 9.89 and 3.79; 95% CI: 1.22, 11.79, resperctively, comparing the extreme exposure categories). CONCLUSIONS:Our findings provide novel evidence that exposure to disinfection by-products is associated with a greater risk of asthma in children, particularly among those exposed to tobacco smoke. KEYWORDS: Biomarkers of exposure, Water quality, Respiratory outcomes, Asthma, Environmental epidemiology

Coronary artery perforation (CAP) is a rare but serious complication of Percutaneous coronary intervention (PCI) with significant morbidity and mortality. Traditional management involves the use of covered stents, yet alternative interventions may be necessary. To report a unique case of CAP managed effectively with a drug-coated balloon, highlighting a novel application of this technology in emergency PCI. A 73-year-old male with a history of chronic angina, hypertension, and diabetes underwent PCI for severe stenosis in the mid-left anterior descending (LAD) artery. During the procedure, a large vessel CAP occurred. Immediate management included hemodynamic stabilization via fluid resuscitation and dopamine administration, followed by the deployment of drug-coated balloons instead of the conventional covered stent to seal the perforation. The intervention successfully sealed the perforation with restoration of thrombolysis in myocardial infarction 3 flow, and the patient remained hemodynamically stable. Follow-up over six months showed no adverse cardiovascular events and normal cardiac function was maintained. This case demonstrates the potential of drug-coated balloons as a feasible alternative to covered stents in managing CAP, particularly in large vessel perforations. Further research is warranted to assess the long-term safety and efficacy of this approach.