ContextDiagnosis of pheochromocytoma depends on biochemical evidence of catecholamine production by the tumor. However, the best test to establish the diagnosis has not been determined.ObjectiveTo determine the biochemical test or combination of tests that provides the best method for diagnosis of pheochromocytoma.Design, Setting, and ParticipantsMulticenter cohort study of patients tested for pheochromocytoma at 4 referral centers between 1994 and 2001. The analysis included 214 patients in whom the diagnosis of pheochromocytoma was confirmed and 644 patients who were determined to not have the tumor.Main Outcome MeasuresTest sensitivity and specificity, receiver operating characteristic curves, and positive and negative predictive values at different pretest prevalences using plasma free metanephrines, plasma catecholamines, urinary catecholamines, urinary total and fractionated metanephrines, and urinary vanillylmandelic acid.ResultsSensitivities of plasma free metanephrines (99% [95% confidence interval {CI}, 96%-100%]) and urinary fractionated metanephrines (97% [95% CI, 92%-99%]) were higher than those for plasma catecholamines (84% [95% CI, 78%-89%]), urinary catecholamines (86% [95% CI, 80%-91%]), urinary total metanephrines (77% [95% CI, 68%-85%]), and urinary vanillylmandelic acid (64% [95% CI, 55%-71%]). Specificity was highest for urinary vanillylmandelic acid (95% [95% CI, 93%-97%]) and urinary total metanephrines (93% [95% CI, 89%-97%]); intermediate for plasma free metanephrines (89% [95% CI, 87%-92%]), urinary catecholamines (88% [95% CI, 85%-91%]), and plasma catecholamines (81% [95% CI, 78%-84%]); and lowest for urinary fractionated metanephrines (69% [95% CI, 64%-72%]). Sensitivity and specificity values at different upper reference limits were highest for plasma free metanephrines using receiver operating characteristic curves. Combining different tests did not improve the diagnostic yield beyond that of a single test of plasma free metanephrines.ConclusionPlasma free metanephrines provide the best test for excluding or confirming pheochromocytoma and should be the test of first choice for diagnosis of the tumor.

Recent studies of acetaminophen‐induced liver damage in animals indicate that acetaminophen is converted in the liver to a chemically reactive arylating agent that normally is detoxified by conjugation with glutathione. When the dose of acetaminophen is large enough to deplete hepatic glutathione, however, there is extensive arylation of hepatic macromolecules and cell death. This paper presents evidence that administration of glutathione‐like nucleophiles, such as cysteamine, protects mice from arylation of hepatic macromolecules, hepatic necrosis, and death caused by the reactive acetaminophen metabolite. Additional studies indicate that glutathione may serve a similar protective function in man as in other animals. Thus, logical treatment of patients overdosed with acetaminophen might be based on cysteamine or other nucleophiles.

This is a reversed-phase liquid-chromatographic method, with electrochemical detection, for simultaneously measuring, in plasma, the concentrations of the catecholamine precursor dihydroxyphenylalanine (DOPA); the endogenous catecholamines norepinephrine, epinephrine, and dopamine; and the deaminated catecholamine metabolites dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) and dihydroxyphenylglycol (DHPG). We used this method to assess effects of monoamine oxidase (EC 1.4.3.4) inhibition in humans. Plasma DHPG concentrations as determined by the present method (mean 826, SEM 61 ng/L) were similar to those found by other methods. Inhibition of monoamine oxidase (by administering deprenyl or tranylcypromine) decreased plasma DHPG by greater than 65%, plasma DOPAC by greater than 50%, and plasma DOPA by about 20%, without consistently affecting norepinephrine or epinephrine. Simultaneous measurement of DOPA, catecholamines, and DHPG may be useful for examining the synthesis, release, and intraneuronal metabolism of norepinephrine. The assay method is rapid, reliable, and simple, and it provides a more comprehensive assessment of noradrenergic nervous function than does measurement only of catecholamines.

Measurements of plasma normetanephrine and metanephrine provide a highly sensitive test for diagnosis of pheochromocytoma, but false-positive results remain a problem. We therefore assessed medication-associated false-positive results and use of supplementary tests, including plasma normetanephrine responses to clonidine, to distinguish true- from false-positive results. The study included 208 patients with pheochromocytoma and 648 patients in whom pheochromocytoma was excluded. Clonidine-suppression tests were carried out in 48 patients with and 49 patients without the tumor. Tricyclic antidepressants and phenoxybenzamine accounted for 41% of false-positive elevations of plasma normetanephrine and 44-45% those of plasma and urinary norepinephrine. High plasma normetanephrine to norepinephrine or metanephrine to epinephrine ratios were strongly predictive of pheochromocytoma. Lack of decrease and elevated plasma levels of norepinephrine or normetanephrine after clonidine also confirmed pheochromocytoma with high specificity. However, 16 of 48 patients with pheochromocytoma had normal levels or decreases of norepinephrine after clonidine. In contrast, plasma normetanephrine remained elevated in all but 2 patients, indicating more reliable diagnosis using normetanephrine than norepinephrine responses to clonidine. Thus, in patients with suspected pheochromocytoma and positive biochemical results, false-positive elevations due to medications should first be eliminated. Patterns of biochemical test results and responses of plasma normetanephrine to clonidine can then help distinguish true- from false-positive results.

Liquid chromatography with electrochemical detection (LCEC) provides a rapid, sensitive, and specific technique for measuring human plasma norepinephrine (NE) and epinephrine (E) levels. We tested the reliability and validity of this technique against that of the catechol-O-methyl-transferase radioenzymatic (COMT-RE) assay. In healthy, resting humans, mean NE and E values were similar using the LCEC and COMT-RE techniques (311 vs. 300 pg/ml for NE; 57 vs. 52 pg/ml for E). In a series of 25 plasma samples obtained from a variety of sources, the correlation between the two methods was 0.99 for both NE and E. Coefficients of variation were similar for catecholamine levels above 100 pg/ml, but below this, the COMT-RE technique appeared to be more reliable. The advantages of the LCEC method are its speed, simplicity of sample preparation, low cost per assay, lack of use of radionuclides, and ease in trouble-shooting. The COMT-RE technique is preferable for small sample sizes or large numbers of samples. LCEC offers a reasonable alternative to the COMT-RE technique for measuring plasma norepineprhine and epinephrine.

Study Objective: To determine the efficacy and toxicity of combination chemotherapy in patients with advanced, malignant pheochromocytoma. Design: Nonrandomized, single-arm trial. Setting: Governmental medical referral center. Patients: Fourteen patients with malignant pheochromocytoma confirmed by histologic tests. All patients had metastatic disease and elevated urinary catecholamine secretion. Interventions: After optimization of antihypertensive therapy, patients received cyclophosphamide, 750 mg/m2 body surface area on day 1; vincristine, 1.4 mg/m2 on day 1, and dacarbazine, 600 mg/m2 on days 1 and 2, every 21 days. Measurements and Main Results: Combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine produced a complete and partial response rate of 57% (median duration, 21 months; range, 7 to more than 34). Complete and partial biochemical responses were seen in 79% of patients (median duration, more than 22 months; range, 6 to more than 35). All responding patients had objective improvement in performance status and blood pressure. Toxicity included expected hematologic, neurologic, and gastrointestinal effects of chemotherapy without serious sequelae. There were four minor hypotensive episodes and one minor hypertensive episode. Conclusions: Combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine is effective for advanced malignant pheochromocytoma. Urinary catecholamines are useful to ascertain biochemical response to therapy.

The clinical and pathologic features of 120 adrenal and extraadrenal paragangliomas were studied in an attempt to identify features which might predict malignant behavior. Clinical follow-up was obtained in 98 cases (82%); 64 tumors were clinically benign, and 34 were malignant as evidenced by regional or distant metastases and/or extensive local invasion. Thirty-two of the 34 malignant tumors (94%) were functionally active. Features noted more frequently in malignant tumors included male predominance (74%; P2 [two-sided P value] = .002), extraadrenal location (52%; P2 less than .0001), greater tumor weight (mean 383 g versus 73 g for nonmalignant tumors), confluent tumor necrosis, and the presence of vascular invasion and/or extensive local invasion. Intracytoplasmic hyaline globules were seen in 59% and 32% of benign and malignant tumors, respectively (P2 = .001). Logistic regression analysis of 16 nonhistologic and histologic parameters showed four of them to be most predictive of malignancy--extraadrenal location, coarse nodularity of the primary tumor, confluent tumor necrosis, and absence of hyaline globules. Most malignant paragangliomas had two or three of these features (71%), while 89% of benign tumors had only one (or none; P less than .0001). According to the statistical model developed, there was better than a 95% probability that more than 70% of tumors could be classified correctly on the basis of the four factors indicated. Although limitations still exist, results of this study provide some basis for evaluating malignant potential of these tumors.

Rabbit renomedullary interstitial cells were isolated and grown in tissue culture. These cells synthesize 0.8 ng of prostaglandin E2 (PGE2) per microgram cellular protein per hour in monolayer tissue culture; prostaglandins A2 and F2alpha (PGA2 and PGF2alpha) biosynthesis was 10 and 5% of PGE2 biosynthesis, respectively. Arachidonic acid markedly stimulated the production of PGE2 and PGF2alpha, with conversion rates of 0.24 and 0.02%/h, respectively. Angiotensin II, hyperosmolality, bradykinin, and arginine vasopressin each stimulated PGE2 biosynthesis; maximum stimulation was 20, 3.7, 3.6, and 3.2 times basal production, respectively. PGE2 biosynthesis by the renomedullary interstitial cells was inhibited by isoproterenol, potassium, nonsteroidal anti-inflammatory agents (indomethacin, naproxen, ibuprofen, suprofen, meclofenamate, and acetylsalicylic acid), mepacrine (a phospholipase inhibitor), hydrocortisone, and cortisone. The rabbit renomedullary interstitial cell in tissue culture is a model system for the study of hormonal regulation of PGE2 biosynthesis.

Urinary prostaglandins E2 and F2alpha were measured by gas chromatography-mass spectrometry in three adult women and an adolescent girl with Bartter's syndrome. On a constant metabolic diet prostaglandin E2 ranged from 293 to 1,221 ng/day (mean, 640 ng/day) and exceeded the normal range for adults of 76 to 281 ng/day in all patients. Prostaglandins F2alpha ranged from 291 to 1,061 ng/day (mean, 747 ng/day) in the adult women. Only in a young girl did prostaglandins F2alpha (1,677 ng/day) clearly exceed the normal range for adults of 422 to 871 ng/day. Treatment with indomethacin, which decreased urinary prostaglandin E-like material by 69 per cent or more, did not affect blood pressure. Plasma renin activity, which ranged from 5.2 to 22.2 ng/ml/hour (patients supine) and from 23.3 to 30.4 ng/ml/hour (patients upright), and urinary aldosterone, which ranged from 14.0 to 45.6 ng/day, decreased by 79, 65 and 52 per cent, respectively. The clearance of creatinine was lower for the eight or nine days of treatment, the balances of sodium and potassium were positive, and serum potassium was higher than in control. Ibuprofen, an inhibitor of prostaglandin synthetase which differs in structure from indomethacin, produced metabolic effects which were qualitatively similar to those of indomethacin. The results indicate that the renal synthesis of prostaglandins is increased in Bartter's syndrome and that prostaglandins mediate the hyperreninemia and hyperaldosteronism which characterize the disorder. The over-production of prostaglandins by the kidney could be proximal cause of the syndrome, or secondary to intrarenal changes of an unknown nature. This study provides additional evidence for an important role for prostaglandins in the release of renin.

Approximately 10% to 20% of isoniazid recipients manifest biochemical evidence of liver injury. A smaller number of patients develop clinically overt hepatitis. Isoniazid is metabolized in man at extremely variable rates, and the rate is under genetic control. Two separate clinical studies have noted a possible relation between susceptibility of patients to isoniazid liver injury and rapid metabolism (acetylation) of the drug. For this reason, 21 patients who had recovered from probable isoniazid hepatitis and 5 patients who previously had manifested biochemical evidence of mild isoniazid liver injury were genetically phenotyped as rapid or slow isoniazid acetylators by the sulfamethazine method. The rapid phenotype was found in 86% of patients with probable hepatitis and in 60% of the possible ones, whereas the expected frequency was 45%. Examination of isoniazid metabolites revealed that rapid acetylators hydrolyze much more isoniazid to isonicotinic acid and the free hydrazine moiety than do slow acetylators. The hydrazine moiety liberated from isoniazid is primarily acetylhydrazine, and studies in animals show this metabolite to be converted to a potent acylating agent that produces liver necrosis. We suggest that release of the hepatotoxic hydrazino moiety of isoniazid in man is responsible for isoniazid liver injury.