Parallel imaging allows the reconstruction of images from undersampled multicoil data. The two main approaches are: SENSE, which explicitly uses coil sensitivities, and GRAPPA, which makes use of learned correlations in k-space. The purpose of this work is to clarify their relationship and to develop and evaluate an improved algorithm.A theoretical analysis shows: (1) The correlations in k-space are encoded in the null space of a calibration matrix. (2) Both approaches restrict the solution to a subspace spanned by the sensitivities. (3) The sensitivities appear as the main eigenvector of a reconstruction operator computed from the null space. The basic assumptions and the quality of the sensitivity maps are evaluated in experimental examples. The appearance of additional eigenvectors motivates an extended SENSE reconstruction with multiple maps, which is compared to existing methods.The existence of a null space and the high quality of the extracted sensitivities are confirmed. The extended reconstruction combines all advantages of SENSE with robustness to certain errors similar to GRAPPA.In this article the gap between both approaches is finally bridged. A new autocalibration technique combines the benefits of both.

The activity of adult stem cells is essential to replenish mature cells constantly lost due to normal tissue turnover. By a poorly understood mechanism, stem cells are maintained through self-renewal while concomitantly producing differentiated progeny. Here, we provide genetic evidence for an unexpected function of the c-Myc protein in the homeostasis of hematopoietic stem cells (HSCs). Conditional elimination of c-Myc activity in the bone marrow (BM) results in severe cytopenia and accumulation of HSCs in situ. Mutant HSCs self-renew and accumulate due to their failure to initiate normal stem cell differentiation. Impaired differentiation of c-Myc-deficient HSCs is linked to their localization in the differentiation preventative BM niche environment, and correlates with up-regulation of N-cadherin and a number of adhesion receptors, suggesting that release of HSCs from the stem cell niche requires c-Myc activity. Accordingly, enforced c-Myc expression in HSCs represses N-cadherin and integrins leading to loss of self-renewal activity at the expense of differentiation. Endogenous c-Myc is differentially expressed and induced upon differentiation of long-term HSCs. Collectively, our data indicate that c-Myc controls the balance between stem cell self-renewal and differentiation, presumably by regulating the interaction between HSCs and their niche.

Understanding the most efficient design and utilization of emerging multicore systems is one of the most challenging questions faced by the mainstream and scientific computing industries in several decades. Our work explores multicore stencil (nearest-neighbor) computations --- a class of algorithms at the heart of many structured grid codes, including PDF solvers. We develop a number of effective optimization strategies, and build an auto-tuning environment that searches over our optimizations and their parameters to minimize runtime, while maximizing performance portability. To evaluate the effectiveness of these strategies we explore the broadest set of multicore architectures in the current HPC literature, including the Intel Clovertown, AMD Barcelona, Sun Victoria Falls, IBM QS22 PowerXCell 8i, and NVIDIA GTX280. Overall, our auto-tuning optimization methodology results in the fastest multicore stencil performance to date. Finally, we present several key insights into the architectural tradeoffs of emerging multicore designs and their implications on scientific algorithm development.

We present l₁-SPIRiT, a simple algorithm for auto calibrating parallel imaging (acPI) and compressed sensing (CS) that permits an efficient implementation with clinically-feasible runtimes. We propose a CS objective function that minimizes cross-channel joint sparsity in the wavelet domain. Our reconstruction minimizes this objective via iterative soft-thresholding, and integrates naturally with iterative self-consistent parallel imaging (SPIRiT). Like many iterative magnetic resonance imaging reconstructions, l₁-SPIRiT's image quality comes at a high computational cost. Excessively long runtimes are a barrier to the clinical use of any reconstruction approach, and thus we discuss our approach to efficiently parallelizing l₁-SPIRiT and to achieving clinically-feasible runtimes. We present parallelizations of l₁-SPIRiT for both multi-GPU systems and multi-core CPUs, and discuss the software optimization and parallelization decisions made in our implementation. The performance of these alternatives depends on the processor architecture, the size of the image matrix, and the number of parallel imaging channels. Fundamentally, achieving fast runtime requires the correct trade-off between cache usage and parallelization overheads. We demonstrate image quality via a case from our clinical experimentation, using a custom 3DFT spoiled gradient echo (SPGR) sequence with up to 8× acceleration via Poisson-disc undersampling in the two phase-encoded directions.

Understanding the most efficient design and utilization of emerging multicore systems is one of the most challenging questions faced by the mainstream and scientific computing industries in several decades. Our work explores multicore stencil (nearest-neighbor) computations - a class of algorithms at the heart of many structured grid codes, including PDE solvers. We develop a number of effective optimization strategies, and build an auto-tuning environment that searches over our optimizations and their parameters to minimize runtime, while maximizing performance portability. To evaluate the effectiveness of these strategies we explore the broadest set of multicore architectures in the current HPC literature, including the Intel Clovertown, AMD Barcelona, Sun Victoria Falls, IBM QS22 PowerXCell 8i, and NVIDIA GTX280. Overall, our auto-tuning optimization methodology results in the fastest multicore stencil performance to date. Finally, we present several key insights into the architectural tradeoffs of emerging multicore designs and their implications on scientific algorithm development.

Background:

 Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease driven by aberrant lymphocyte activation, autoantibody production, and inflammation, contributing to tissue damage. Cenerimod, a highly selective S1P₁ receptor modulator, shows potential therapeutic effect in SLE through its immunomodulatory properties on lymphocyte trafficking, inflammation, and autoantigen transport [1]. In a Phase 2a clinical trial in patients with SLE, cenerimod reduced circulating antibody-secreting cells and plasma IFN-associated biomarkers vs placebo [2]. 

Objectives:

 Explore the pharmacodynamic effect of 2 and 4 mg cenerimod in the whole blood transcriptome in samples from the Phase 2b clinical trial (CARE - NCT03742037) in moderate to severe SLE. 

Methods:

 Peripheral blood samples from patients with SLE participating in CARE were collected at baseline and after 6 months of treatment with cenerimod. Samples were collected in PAXgene tubes for gene expression analysis. Gene expression was quantified by qPCR (DxTerity®) and total RNA sequencing (RNAseq). Cell type deconvolution was performed using the xCell method to estimate cell abundance and thus characterize the effect of cenerimod on blood cells. In addition, a priori defined gene expression signatures (summarized into z-scores) based on the cenerimod pharmacodynamics [2] (IFN-1, IFN-γ, and plasma cells) were used to assess the differences between the 2 and 4 mg cenerimod doses. 

Results:

 At baseline, the overall gene expression signatures and cell type abundances inferred by deconvolution were similar for the placebo, 2 and 4 mg cenerimod arms. A high correlation in IFN-1 gene expression values was observed with the two methods used for quantification, qPCR and RNAseq. IFN-1 gene signature score at baseline in individual patients correlated with gene signature score associated with plasma cells (R = 0.3, P = 0.003). After 6 months of treatment, cenerimod dose-dependently and significantly reduced IFN-1, IFN-γ, and plasma cell gene signatures (P < 0.001) in 4 mg cenerimod treated patients. Further, cenerimod dose-dependently reduced the estimated cell abundance of B and T cell subsets confirming previous observations. Specifically, a significant reduction when comparing cenerimod 2 and 4 mg at month 6 was observed in the following subsets: total memory CD4 T cells (P < 0.001), naïve CD8 T cells (P < 0.001) and central-memory CD8 T cells (P = 0.022) and plasma cells (P = 0.022). 

Conclusion:

 These results confirm the S1P₁-dependent immunomodulatory properties of cenerimod and demonstrate that only 4 mg consistently reduced the investigated disease-relevant pathways. The efficacy and safety of 4 mg cenerimod is under evaluation in two Phase 3 clinical studies for SLE (OPUS – NCT05648500, NCT05672576). 

REFERENCES:

 [1] Hoyler et al. 2023 Lupus Science & Medicine. [2] Strasser et al. 2020 RMD Open. 

Acknowledgements:

 These studies are sponsored by Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Medical writing support was provided by Anne Sayers (Idorsia Pharmaceuticals Ltd.) and funded by Idorsia Pharmaceuticals Ltd. We thank the patients for their participation and the investigators for their involvement in patient care and contribution to the study. 

Disclosure of Interests:

 Daniel Strasser Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Madeleine Suffiotti Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Pijus Brazauskas Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Aaron Hart Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Marianne Martinic Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Thomas Hoyler Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Gustavo Seifer Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Ouali Berkani Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Peter Cornelisse Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Mark Murphy Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd.

Background:

 In SLE, aberrant lymphocyte activation and autoantibody production result in deposition of immune complexes and contribute to tissue damage. Cenerimod, a highly selective S1P₁ receptor modulator with a biased signaling, shows potential therapeutic effect in SLE through its immunomodulatory effects on lymphocyte trafficking, inflammation, and autoantigen transport. Preclinical and clinical data suggest that cenerimod may halt the vicious circle of autoimmunity, ultimately preventing organ damage in SLE. This abstract was presented at the 2023 ACR meeting.[1] 

Objectives:

 We combine results from preclinical and clinical studies to give a holistic view of the multifaceted immunomodulatory properties of cenerimod. 

Methods:

 A murine model of SLE (MRL/lpr mice) and a proof-of-mechanism murine model for antigen transportation were used to evaluate the effects of cenerimod on leukocyte distribution, autoantibody titers, inflammation, and antigen transport, using flow cytometry, ELISA, and histology.[2-4] Leukocytes, autoantibodies, and inflammation biomarkers were further assessed in two phase 2 clinical studies of once-daily cenerimod (0.5, 1, 2, or 4 mg) versus placebo in patients with SLE (NCT02472795 and NCT03742037 [CARE]).[4-6] In the first phase 2 study, patients were treated for 12 weeks. In the CARE study, treatment was for 12 months; patients assigned to cenerimod 4 mg were re-randomized to placebo or cenerimod 2 mg at Month 6. 

Results:

 In rodent disease models, cenerimod reduced the migration of dendritic cells to the draining lymph node, which was accompanied by reduced T cell proliferation and pro-inflammatory cytokine secretion. Furthermore, in the MRL/lpr lupus mouse model, treatment with cenerimod led to significant disease amelioration, evidenced by a reduction of tissue-infiltrating lymphocytes, lower titers of autoantibodies, and reduced levels of inflammatory cytokines. This was associated with reduced signs of pathology in the kidneys, improved kidney function, and increased survival. In the 12-week phase 2 clinical trial, treatment with cenerimod decreased circulating T and B lymphocytes, decreased autoantibody levels, and reduced secretion of pro-inflammatory IFN-α. These findings were supported in the CARE study, which showed that cenerimod 4 mg improved clinical indices of disease activity and reduced pro-inflammatory cytokines. 

Conclusion:

 Both preclinical and clinical research provide evidence that cenerimod is a promising immunomodulatory drug candidate that addresses three critical aspects of SLE pathogenesis: migration of autoreactive lymphocytes, release of pro-inflammatory cytokines and chemokines, and continuous autoimmune priming. The S1P₁ receptor modulator cenerimod may effectively interrupt this pathogenic circle of SLE autoimmunity. The ongoing OPUS Phase 3 program (NCT05648500, NCT05672576) is designed to further investigate the safety and efficacy of cenerimod at a dose of 4 mg for the treatment of SLE in adults. 

REFERENCES:

 [1] Hoyler T et al. Arthritis Rheumatol 2023;75(Suppl. 9). Copyright © 2023 John Wiley & Sons Inc. Reproduced with permission of John Wiley & Sons Inc. [2] Hoyler T et al. Abstract LO-016. LUPUS KCR meeting 2023. [3] Gerossier E et al. Arthritis Res Ther 2021;23(1):289. [4] Strasser DS et al. RMD Open 2020;6(2):e001261. [5] Hermann V et al. Lupus Sci Med 2019;6(1):e000354. [6] Askanase A et al. Arthritis Rheumatol 2022;74(suppl 9):3293–7. 

 

Acknowledgements:

 These studies are sponsored by Idorsia Pharmaceuticals Ltd. Medical writing support was provided by Anne Sayers (Idorsia Pharmaceuticals Ltd.) and funded by Idorsia Pharmaceuticals Ltd. We thank the patients for their participation and the investigators for their involvement in patient care and contribution to the study. 

Disclosure of Interests:

 Marianne Martinic Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Thomas Hoyler Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Daniel Strasser Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Ouali Berkani Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Peter Cornelisse Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Mark Murphy Share options in Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Employee of Idorsia Pharmaceuticals Ltd.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune disease characterised by autoreactive T and B lymphocytes. Sphingosine-1-phosphate (S1P) is involved in lymphocyte egress from peripheral lymphoid organs into the circulation. In phase 2a clinical trial, the potent, selective S1P