Human pharmacokinetics data indicate that i.v. ascorbic acid (ascorbate) in pharmacologic concentrations could have an unanticipated role in cancer treatment. Our goals here were to test whether ascorbate killed cancer cells selectively, and if so, to determine mechanisms, using clinically relevant conditions. Cell death in 10 cancer and 4 normal cell types was measured by using 1-h exposures. Normal cells were unaffected by 20 mM ascorbate, whereas 5 cancer lines had EC(50) values of <4 mM, a concentration easily achievable i.v. Human lymphoma cells were studied in detail because of their sensitivity to ascorbate (EC(50) of 0.5 mM) and suitability for addressing mechanisms. Extracellular but not intracellular ascorbate mediated cell death, which occurred by apoptosis and pyknosis/necrosis. Cell death was independent of metal chelators and absolutely dependent on H(2)O(2) formation. Cell death from H(2)O(2) added to cells was identical to that found when H(2)O(2) was generated by ascorbate treatment. H(2)O(2) generation was dependent on ascorbate concentration, incubation time, and the presence of 0.5-10% serum, and displayed a linear relationship with ascorbate radical formation. Although ascorbate addition to medium generated H(2)O(2), ascorbate addition to blood generated no detectable H(2)O(2) and only trace detectable ascorbate radical. Taken together, these data indicate that ascorbate at concentrations achieved only by i.v. administration may be a pro-drug for formation of H(2)O(2), and that blood can be a delivery system of the pro-drug to tissues. These findings give plausibility to i.v. ascorbic acid in cancer treatment, and have unexpected implications for treatment of infections where H(2)O(2) may be beneficial.

Ascorbic acid is an essential nutrient commonly regarded as an antioxidant. In this study, we showed that ascorbate at pharmacologic concentrations was a prooxidant, generating hydrogen-peroxide-dependent cytotoxicity toward a variety of cancer cells in vitro without adversely affecting normal cells. To test this action in vivo , normal oral tight control was bypassed by parenteral ascorbate administration. Real-time microdialysis sampling in mice bearing glioblastoma xenografts showed that a single pharmacologic dose of ascorbate produced sustained ascorbate radical and hydrogen peroxide formation selectively within interstitial fluids of tumors but not in blood. Moreover, a regimen of daily pharmacologic ascorbate treatment significantly decreased growth rates of ovarian ( P < 0.005), pancreatic ( P < 0.05), and glioblastoma ( P < 0.001) tumors established in mice. Similar pharmacologic concentrations were readily achieved in humans given ascorbate intravenously. These data suggest that ascorbate as a prodrug may have benefits in cancers with poor prognosis and limited therapeutic options.

Ascorbate (ascorbic acid, vitamin C), in pharmacologic concentrations easily achieved in humans by i.v. administration, selectively kills some cancer cells but not normal cells. We proposed that pharmacologic ascorbate is a prodrug for preferential steady-state formation of ascorbate radical (Asc •− ) and H 2 O 2 in the extracellular space compared with blood. Here we test this hypothesis in vivo . Rats were administered parenteral (i.v. or i.p.) or oral ascorbate in typical human pharmacologic doses (≈0.25–0.5 mg per gram of body weight). After i.v. injection, ascorbate baseline concentrations of 50–100 μM in blood and extracellular fluid increased to peaks of >8 mM. After i.p. injection, peaks approached 3 mM in both fluids. By gavage, the same doses produced ascorbate concentrations of <150 μM in both fluids. In blood, Asc •− concentrations measured by EPR were undetectable with oral administration and always <50 nM with parenteral administration, even when corresponding ascorbate concentrations were >8 mM. After parenteral dosing, Asc •− concentrations in extracellular fluid were 4- to 12-fold higher than those in blood, were as high as 250 nM, and were a function of ascorbate concentrations. By using the synthesized probe peroxyxanthone, H 2 O 2 in extracellular fluid was detected only after parenteral administration of ascorbate and when Asc •− concentrations in extracellular fluid exceeded 100 nM. The data show that pharmacologic ascorbate is a prodrug for preferential steady-state formation of Asc •− and H 2 O 2 in the extracellular space but not blood. These data provide a foundation for pursuing pharmacologic ascorbate as a prooxidant therapeutic agent in cancer and infections.

Background Anecdotal information and case reports suggest that intravenously administered vitamin C is used by Complementary and Alternate Medicine (CAM) practitioners. The scale of such use in the U.S. and associated side effects are unknown. Methods and Findings We surveyed attendees at annual CAM Conferences in 2006 and 2008, and determined sales of intravenous vitamin C by major U.S. manufacturers/distributors. We also queried practitioners for side effects, compiled published cases, and analyzed FDA's Adverse Events Database. Of 199 survey respondents (out of 550), 172 practitioners administered IV vitamin C to 11,233 patients in 2006 and 8876 patients in 2008. Average dose was 28 grams every 4 days, with 22 total treatments per patient. Estimated yearly doses used (as 25g/50ml vials) were 318,539 in 2006 and 354,647 in 2008. Manufacturers' yearly sales were 750,000 and 855,000 vials, respectively. Common reasons for treatment included infection, cancer, and fatigue. Of 9,328 patients for whom data is available, 101 had side effects, mostly minor, including lethargy/fatigue in 59 patients, change in mental status in 21 patients and vein irritation/phlebitis in 6 patients. Publications documented serious adverse events, including 2 deaths in patients known to be at risk for IV vitamin C. Due to confounding causes, the FDA Adverse Events Database was uninformative. Total numbers of patients treated in the US with high dose vitamin C cannot be accurately estimated from this study. Conclusions High dose IV vitamin C is in unexpectedly wide use by CAM practitioners. Other than the known complications of IV vitamin C in those with renal impairment or glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency, high dose intravenous vitamin C appears to be remarkably safe. Physicians should inquire about IV vitamin C use in patients with cancer, chronic, untreatable, or intractable conditions and be observant of unexpected harm, drug interactions, or benefit.