Purpose Severe toxicity is commonly observed in cancer patients receiving irinotecan. UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) catalyzes the glucuronidation of the active metabolite SN-38. This study prospectively evaluated the association between the prevalence of severe toxicity and UGT1A1 genetic variation. Patients and Methods Sixty-six cancer patients with advanced disease refractory to other treatments received irinotecan 350 mg/m 2 every 3 weeks. Toxicity and pharmacokinetic data were measured during cycle 1. UGT1A1 variants (−3279G>T, −3156G>A, promoter TA indel, 211G>A, 686C>A) were genotyped. Results The prevalence of grade 4 neutropenia was 9.5%. Grade 4 neutropenia was much more common in patients with the TA indel 7/7 genotype (3 of 6 patients; 50%) compared with 6/7 (3 of 24 patients; 12.5%) and 6/6 (0 of 29 patients; 0%) (P = .001). The TA indel genotype was significantly associated with the absolute neutrophil count nadir (7/7 < 6/7 < 6/6, P = .02). The relative risk of grade 4 neutropenia was 9.3 (95% CI, 2.4 to 36.4) for the 7/7 patients versus the rest of the patients. Pretreatment total bilirubin levels (mean ± standard deviation) were significantly higher in patients with grade 4 neutropenia (0.83 ± 0.08 mg/dL) compared to those without grade 4 neutropenia (0.47 ± 0.03 mg/dL; P < .001). The −3156G>A variant seemed to distinguish different phenotypes of total bilirubin within the TA indel genotypes. The −3156 genotype and the SN-38 area under the concentration versus time curve were significant predictors of ln(absolute neutrophil count nadir; r 2 = 0.51). Conclusion UGT1A1 genotype and total bilirubin levels are strongly associated with severe neutropenia, and could be used to identify cancer patients predisposed to the severe toxicity of irinotecan. The hypothesis that the −3156G>A variant is a better predictor of UGT1A1 status than the previously reported TA indel requires further testing.

Irinotecan (CPT-11) is a promising antitumor agent, recently approved for use in patients with metastatic colorectal cancer. Its active metabolite, SN-38, is glucuronidated by hepatic uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs). The major dose-limiting toxicity of irinotecan therapy is diarrhea, which is believed to be secondary to the biliary excretion of SN-38, the extent of which is determined by SN-38 glucuronidation. The purpose of this study was to identify the specific isoform of UGT involved in SN-38 glucuronidation. In vitro glucuronidation of SN-38 was screened in hepatic microsomes from normal rats (n = 4), normal humans (n = 25), Gunn rats (n = 3), and patients (n = 4) with Crigler-Najjar type I (CN-I) syndrome. A wide intersubject variability in in vitro SN-38 glucuronide formation rates was found in humans. Gunn rats and CN-I patients lacked SN-38 glucuronidating activity, indicating the role of UGT1 isoform in SN-38 glucuronidation. A significant correlation was observed between SN-38 and bilirubin glucuronidation (r = 0.89; P = 0.001), whereas there was a poor relationship between para-nitrophenol and SN-38 glucuronidation (r = 0.08; P = 0.703). Intact SN-38 glucuronidation was observed only in HK293 cells transfected with the UGT1A1 isozyme. These results demonstrate that UGT1A1 is the isoform responsible for SN-38 glucuronidation. These findings indicate a genetic predisposition to the metabolism of irinotecan, suggesting that patients with low UGT1A1 activity, such as those with Gilbert's syndrome, may be at an increased risk for irinotecan toxicity.

The antimalarial drug DSM265 displays activity against blood and liver stages of Plasmodium falciparum and has a long predicted half-life in humans.

Background The rapid development of effective medical countermeasures against potential biological threat agents is vital. Repurposing existing drugs that may have unanticipated activities as potential countermeasures is one way to meet this important goal, since currently approved drugs already have well-established safety and pharmacokinetic profiles in patients, as well as manufacturing and distribution networks. Therefore, approved drugs could rapidly be made available for a new indication in an emergency. Methodology/Principal Findings A large systematic effort to determine whether existing drugs can be used against high containment bacterial and viral pathogens is described. We assembled and screened 1012 FDA-approved drugs for off-label broad-spectrum efficacy against Bacillus anthracis; Francisella tularensis; Coxiella burnetii; and Ebola, Marburg, and Lassa fever viruses using in vitro cell culture assays. We found a variety of hits against two or more of these biological threat pathogens, which were validated in secondary assays. As expected, antibiotic compounds were highly active against bacterial agents, but we did not identify any non-antibiotic compounds with broad-spectrum antibacterial activity. Lomefloxacin and erythromycin were found to be the most potent compounds in vivo protecting mice against Bacillus anthracis challenge. While multiple virus-specific inhibitors were identified, the most noteworthy antiviral compound identified was chloroquine, which disrupted entry and replication of two or more viruses in vitro and protected mice against Ebola virus challenge in vivo. Conclusions/Significance The feasibility of repurposing existing drugs to face novel threats is demonstrated and this represents the first effort to apply this approach to high containment bacteria and viruses.

Abstract Background Dimethandrolone undecanoate (DMAU) is under development as a single agent hormonal male contraceptive. DMAU is a prodrug hydrolyzed by esterase(s) to the active metabolite dimethandrolone (DMA) which has dual androgenic and progestogenic actions. Phase 1 clinical trial results show DMAU to be well‐tolerated as an oral contraceptive in healthy men; however, delivery of DMAU as a long‐acting injectable rather than a daily oral formulation would provide user compliance benefits and address oral bioavailability concerns. Objective To assess the safety, pharmacokinetics (PK), and long‐acting contraceptive potential of DMAU in male non‐human primates (NHP) when delivered as an injectable or oral formulation. Materials and methods DMAU was administered to cynomolgus macaques orally for 9 months or as five weekly intramuscular (IM) injections and to rhesus macaques as a single IM injection. Evaluations of safety, fertility indicators, and serum levels of DMAU and DMA were followed > 2 years post‐dose. Results Repeat dose oral and IM administrations were well‐tolerated with no significant toxicological findings. Dramatic reductions in serum testosterone concentration occurred within days of administration followed by sustained suppression of additional fertility indicators (e.g., serum inhibin B, sperm count, and testicular spermatogenesis). Slight body weight increases and reductions in testes weight also occurred. Repeat DMAU injections resulted in DMA serum concentrations above the lower limit of quantification (1 ng/mL) for > 500 days. DMAU PK parameters increased with increasing IM dose, while dose dependence was not seen for serum DMA concentrations suggesting a depot effect with a reservoir of non‐circulating prodrug remaining at the injection site which gets slowly hydrolyzed to DMA and absorbed into circulation. Testosterone levels and spermatogenesis returned by the end of the recovery period. Conclusions Nonclinical safety, PK, and pharmacodynamic data in male NHP demonstrate the safe, well‐tolerated, long‐acting, and reversible contraceptive potential of injectable DMAU.