Despite major investment in both research and policy, many pressing contemporary public health challenges remain. To date, the evidence underpinning responses to these challenges has largely been generated by tools and methods that were developed to answer questions about the effectiveness of clinical interventions, and as such are grounded in linear models of cause and effect. Identification, implementation, and evaluation of effective responses to major public health challenges require a wider set of approaches 1 Academy of Medical SciencesImproving the health of the public by 2040: optimising the research environment for a healthier, fairer future. September, 2016https://acmedsci.ac.uk/policy/policy-projects/health-of-the-public-in-2040 Google Scholar , 2 Gerhardus A Becher H Groenewegen P et al. Applying for, reviewing and funding public health research in Germany and beyond. Health Res Policy Syst. 2016; 14: 43 Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar and a focus on complex systems. 3 Diez Roux AV Complex systems thinking and current impasses in health disparities research. Am J Public Health. 2011; 101: 1627-1634 Crossref PubMed Scopus (240) Google Scholar , 4 Fink DS Keyes KM Wrong answers: when simple interpretations create complex problems. in: El-Sayed AM Galea S Systems science and population health. Oxford University Press, New York2017: 25-36 Crossref Google Scholar Planetary health: a new sociopolitical framework is urgently neededWe welcome the Lecture by Samuel S Myers (Dec 23, 2017, p 2860)1 on planetary health. Paul J Crutzen assigned the term Anthropocene to “the present, in many ways human-dominated, geological epoch”.2 The capacity of mankind to shape its own habitat is a major environmental force. More than 15 000 scientists proclaimed that urgent changes are needed to avoid the consequences of humanity's impact on the environment and reverse the trend of collapsing the delicate planetary health.3 Full-Text PDF Systems modelling tools to support policy and planningIn their Viewpoint, Harry Rutter and colleagues (Dec 9, 2017, p 2602)1 make another welcomed call for increased uptake and investment in systems modelling tools to provide evidence better suited to addressing complex public health problems. We note the authors' assessment that systems modelling tools and approaches are “rarely operationalised in ways that generate relevant evidence” to support public health policy and practice. We disagree with this assessment and provide a broader perspective to show the efforts and progress in using systems modelling tools to support complex public health problems. Full-Text PDF Research and training recommendations for public health data scienceThe 2019 Next Generation Public Health meeting provided several useful recommendations on how big data and artificial intelligence (AI) could enhance public health.1 To realise the full benefits of these developments, I propose two further recommendations. First, research studies should be done that will enable us to better understand the strengths, limitations, and applications of these new tools and data. Second, we need to train individuals who can bridge a skills gap that will enable the public health science community to fully engage with these developments. Full-Text PDF Open Access

Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) are profoundly insulin resistant, and the resultant hyperinsulinemia exacerbates the reproductive abnormalities of the syndrome. Agents that ameliorate insulin resistance and reduce circulating insulin levels could provide a new therapeutic modality for PCOS. Identifying the subset of PCOS women who are most insulin resistant may therefore be useful for selecting women who will respond to this therapy. We examined the correlation of basal and oral glucose-stimulated glucose and insulin levels and fasting and stimulated glucose/insulin (G:I) ratios with parameters of insulin sensitivity obtained by frequently sampled i.v. glucose tolerance test (FSIGT) to assess whether there is a simple screening test for insulin resistance in PCOS. Forty PCOS women (aged 18-40 yr; body mass index, >26 kg/m2) and 15 control women matched for age, weight, and ethnicity underwent both a 75-g oral glucose tolerance test (OGTT) and a FSIGT. The insulin sensitivity index (S(I)) was calculated by application of the minimal model of glucose kinetics to the dynamics of plasma glucose and insulin levels during the FSIGT. The best correlation in PCOS between S(I) and a fasting level was found with fasting G:I ratios (r = 0.73; P < 0.0001). A less substantial, but significant, correlation was found with fasting insulin levels (r = 0.50; P < 0.001), and no significant correlation was found with fasting glucose levels (r = 0.24; P = NS). The fasting G:I was more strongly correlated with S(I) than with integrated glucose and insulin responses during the OGTT. The only stronger correlation was with the OGTT 2 h G:I ratio (r = 0.74; P < 0.001). Stepwise regression analysis with S(I) as the dependent variable and fasting glucose and insulin levels, area under the curve for glucose and insulin, and a fasting G:I ratio showed that only the fasting G:I ratio was significantly predictive of S(I) in the model (F to remove value = 38.1; P < 0.001). When viewed as a screening test for insulin resistance in PCOS, setting a value of the fasting G:I ratio of less than 4.5 as abnormal (using an S(I) value below the 10th percentile of our control population as evidence for insulin resistance), the sensitivity of a fasting G:I ratio was 95%, the specificity was 84%, the positive predictive value was 87%, and the negative predictive value was 94%. Receiver operator curve analysis showed that this fasting G:I ratio was the single best screening measure for detecting insulin resistance. We conclude that a fasting G:I ratio may be useful as a screening test for insulin resistance in obese non-Hispanic white PCOS women. This may be a clinically useful parameter for selecting PCOS women most likely to respond to therapeutic interventions that improve insulin sensitivity.

The top 20 policy and research priorities for conditions such as diabetes, stroke and heart disease. The Feature on page 494 marks the launch of the Grand Challenges Global Partnership, a forum for research funding organizations designed to tackle the world-wide epidemic of chronic non-communicable diseases — mainly heart disease, stroke, some cancers, respiratory disorders and diabetes. Their new web site ( http://www.mrcglobal.org ) lists 20 Grand Challenges for the researcher, on the lines of the 2003 Grand Challenges in Global Health initiative fronted by the Bill and Melinda Gates Foundation.

The growth and development of the endocrine pancreas has been studied for many years, but questions remain concerning the regulation of the mass of insulin-producing β-cells both in the normal growing pancreas and during the pathogenesis of diabetes. The homeostatic control of β-cell mass in both normal and pathophysiological conditions is based on the balance of cell proliferation, cell growth, and cell death. To gain insight into the relative contribution of each of these dynamic processes, we first mathematically analyzed the data available on the components involved in the maintenance of β-cell mass, including rates of replication, β-cell volume, and the β-cell mass itself, at various ages in normal Sprague-Dawley rats. Then these data were combined in a simple mass balance equation to construct a mathematical model of the dynamics of the β-cell mass in the normal growing rat pancreas. Such a model has allowed us to infer the contributions of fluxes that cannot be measured, i.e., neogenesis and cell death, to the known mass of β-cells. Another important contribution of this model is to raise unanswered questions concerning the control of the balance of cell death and cell renewal in the endocrine pancreas.

Tracer methodology has been applied extensively to the estimation of endogenous glucose production (Ra) during euglycemic glucose clamps. The accuracy of this approach has been questioned due to the observation of significantly negative estimates for Ra when insulin levels are high. We performed hyperinsulinemic (300 microU/ml)-euglycemic glucose clamps for 180 min in normal dogs and compared the standard approach, an unlabeled exogenous glucose infusate (cold GINF protocol, n = 12), to a new approach in which a tracer (D-[3-3H]glucose) was added to the exogenous glucose used for clamping (hot GINF protocol, n = 10). Plasma glucose, insulin and glucagon concentrations, and glucose infusion rates were similar for the two protocols. Plasma glucose specific activity was 20 +/- 1% of basal (at 120-180 min) in the cold GINF studies, and 44 +/- 3 to 187 +/- 5% of basal in the hot GINF studies. With the one-compartment, fixed pool volume model of Steele, Ra for the cold GINF studies was -2.4 +/- 0.7 mg X min-1 X kg-1 at 25 min and remained significantly negative until 110 min (P less than .05). For the hot GINF studies, Ra was never significantly less than zero (P greater than .05) and was greater than in the cold GINF studies at 20-90 min (P less than .05). There was substantially less between-(78%) and within- (40%) experiment variation for the hot GINF studies compared with the cold GINF studies. An alternate approach (regression method) to the application of the one-compartment model, which allows for a variable and estimable effective distribution volume, yielded Ra estimates that were suppressed 60-100% from basal. In conclusion, the one-compartment, fixed pool volume model of glucose kinetics is inadequate for the estimation of Ra during euglycemic glucose clamps. Two new strategies for estimating Ra from the one-compartment model, the hot GINF protocol and the regression method calculation, yielded more accurate and physiologically plausible estimates of Ra than currently used methodology.

We performed this study to investigate the hypothesis that insulin resistance plays a role in the pathogenesis of reproductive abnormalities in women with the polycystic ovary syndrome (PCOS). Twenty-five women with PCOS were enrolled in a double-blind randomized 3-month trial of two doses of the insulin-sensitizing agent, troglitazone, 21 of whom completed the study: 200 mg, n = 10; 400 mg, n = 11. Baseline hormonal parameters and glucose tolerance were compared with 12 age- and weight-matched ovulatory control women. There were no significant changes in body mass index during the study. Fasting (P < 0.01) and 2-h post-75-g glucose load insulin levels (P < 0.05), as well as integrated insulin responses to the glucose load, decreased (P < 0.05), and insulin sensitivity assessed by a frequently sampled iv glucose tolerance test increased significantly (P < 0.001) during troglitazone treatment. This was accompanied by significant decreases in the levels of nonsex hormone-binding globulin-bound testosterone (P < 0.01), dehydroepiandrosterone sulfate (P < 0.001), estradiol (P < 0.01), and estrone (P < 0.001). Stepwise regression analysis indicated that decreases in nonsex hormone-binding globulin testosterone levels were significantly correlated with decreases in integrated insulin responses to the glucose load (r2 0.44, P < 0.01). The only significant changes at the 200-mg troglitazone dose were an increase in insulin sensitivity (P < 0.05) and decreases in dehydro-epiandrosterone sulfate (P < 0.01) and estrone (P < 0.05) levels. At the 400-mg dose, in addition to the changes noted in the entire troglitazone treatment group, increases in the disposition index (the product of insulin sensitivity and secretion) achieved significance, as did decreases in androstenedione (P < 0.01) and LH (P < 0.05) levels and increases in sex hormone-binding globulin levels (P < 0.01). Two PCOS women had ovulatory menses. We conclude that 1) troglitazone improves total body insulin action in PCOS, resulting in lower circulating insulin levels; 2) insulin resistance, probably via hyperinsulinemia, results in a general augmentation of steroidogenesis and LH release in PCOS; and 3) insulin-sensitizing agents, such as troglitazone, may provide a novel therapy for PCOS.

Several distinct groups of subjects at high risk to develop noninsulin-dependent diabetes mallitus (NIDDM) have been found to have insulin secretory defects when beta-cell function is assessed in the context of peripheral insulin sensitivity. We investigated this with a modified frequently sampled iv glucose tolerance test to determine acute insulin responses to glucose (AIRg) as well as insulin action by minimal model analysis in 28 women with polycystic ovary syndrome (PCOS; 15 obese and 13 nonobese) and 29 age- and weight-matched normal women (14 obese and 15 nonobese). No subject, PCOS or control, had fasting hyperglycemia, but seven PCOS women (six obese and one nonobese) had impaired glucose tolerance or NIDDM. The PCOS women had significantly decreased insulin sensitivity compared to the normal women (P < or = 0.001), and the obese women were less sensitive than the nonobese women (P < or = 0.001). The empiric measure of insulin release, AIRg, was significantly increased by obesity (P < or = 0.01), but not by PCOS. However, the disposition index (insulin sensitivity x AIRg) was significantly decreased by both PCOS (< or = 0.005) and obesity (< or = 0.005), suggesting that AIRg was inadequate for the degree of insulin resistance. When the PCOS women with impaired glucose tolerance or NIDDM were removed from the analysis, all of the reported PCOS-related changes in insulin action and secretion remained significant. We conclude that both obese and nonobese PCOS women have beta-cell dysfunction as well as insulin resistance. However, this was not associated with glucose intolerance in the majority of PCOS women.

In rodents, shortly after birth a lack of increase in pancreatic weight and in islet mass have been reported during a time of overall body weight increase. To understand this regulation of the neonatal growth of the beta cell mass, we studied Sprague Dawley rats at 2, 9, 13, 17, 20, 24, and 31 days of age for beta cell replication, beta cell mass, and cell size and for the presence of cell apoptosis. beta cell mass was stable from 2-20 days (range: 0.91 +/- 0.2 to 1.33 +/- 0.23 mg) and increased thereafter. beta cell replication progressively decreased. Condensed apoptotic nuclei were identified and counted on paraffin sections using the fluorescent dye propidium iodide. Apoptotic beta cell nuclei were found at a basal rate (1.54 +/- 0.22%) at 2, 9, and again after 20 days of age. However, at 13 and 17 days, the incidence of apoptosis was significantly increased (3.64 +/- 0.45%). The decreased replication and the increased incidence of apoptosis in the beta cells strongly suggest a wave of neogenesis of beta cells to maintain the constant beta cell mass. These data show that the endocrine pancreas undergoes significant modification during neonatal life and that apoptosis is an important mechanism in this remodeling of the beta cell mass. Whether a selective deletion of some population of beta cells occurs is unclear, but a dysregulation of this remodeling process could have important effects on the pancreatic beta cell mass.