ContextDeficits in cerebral glucose utilization have been identified in patients with cognitive dysfunction attributed to various disease processes, but their prognostic and diagnostic value remains to be defined.ObjectiveTo assess the sensitivity and specificity with which cerebral metabolic patterns at a single point in time forecast subsequent documentation of progressive dementia.Design, Setting, and PatientsPositron emission tomography (PET) studies of [18F]fluorodeoxyglucose in 146 patients undergoing evaluation for dementia with at least 2 years' follow-up for disease progression at the University of California, Los Angeles, from 1991 to 2000, and PET studies in 138 patients undergoing evaluation for dementia at an international consortium of facilities, with histopathological diagnoses an average of 2.9 years later, conducted from 1984 to 2000.Main Outcome MeasuresRegional distribution of [18F]fluorodeoxyglucose in each patient, classified by criteria established a priori as positive or negative for presence of a progressive neurodegenerative disease in general and of Alzheimer disease (AD) specifically, compared with results of longitudinal or neuropathologic analyses.ResultsProgressive dementia was detected by PET with a sensitivity of 93% (191/206) and a specificity of 76% (59/78). Among patients with neuropathologically based diagnoses, PET identified patients with AD and patients with any neurodegenerative disease with a sensitivity of 94% and specificities of 73% and 78%, respectively. The negative likelihood ratio of experiencing a progressive vs nonprogressive course over the several years following a single negative brain PET scan was 0.10 (95% confidence interval, 0.06-0.16), and the initial pattern of cerebral metabolism was significantly associated with the subsequent course of progression overall (P<.001).ConclusionIn patients presenting with cognitive symptoms of dementia, regional brain metabolism was a sensitive indicator of AD and of neurodegenerative disease in general. A negative PET scan indicated that pathologic progression of cognitive impairment during the mean 3-year follow-up was unlikely to occur.

Background: The association between antecedent head injury and AD is inconsistent. Objective: To examine the association between early adult head injury, as documented by military hospital records, and dementia in late life; and to evaluate the interaction between head injury and APOE ε4 as risk factors for dementia. Methods: The study had a population-based prospective historical cohort design. It included men who were World War II Navy and Marine veterans, and were hospitalized during their military service with a diagnosis of either a nonpenetrating head injury or another unrelated condition. In 1996 to 1997, military medical records were abstracted to document the occurrence and details of closed head injury. The entire sample was then evaluated for dementia and AD using a multistage procedure. There were 548 veterans with head injury and 1228 without head injury who completed all assigned stages of the study. The authors estimated risk of dementia, specifically AD, using proportional hazards models. Results: Both moderate head injury (hazard ratio [HR] = 2.32; CI = 1.04 to 5.17) and severe head injury (HR = 4.51; CI = 1.77 to 11.47) were associated with increased risk of AD. Results were similar for dementia in general. The results for mild head injury were inconclusive. When the authors stratified by the number of APOE ε4 alleles, they observed a nonsignificant trend toward a stronger association between AD and head injury in men with more ε4 alleles. Conclusions: Moderate and severe head injuries in young men may be associated with increased risk of AD and other dementias in late life. However, the authors cannot exclude the possibility that other unmeasured factors may be influencing this association.

Background: Antioxidants may protect the aging brain against oxidative damage associated with pathological changes of Alzheimer disease (AD).Objective: To examine the relationship between antioxidant supplement use and risk of AD.Design: Cross-sectional and prospective study of dementia.Elderly (65 years or older) county residents were assessed in 1995 to 1997 for prevalent dementia and AD, and again in 1998 to 2000 for incident illness.Supplement use was ascertained at the first contact.Setting: Cache County

Abstract Background Neuropsychiatric symptoms are nearly universal in dementia, yet little is known about their longitudinal course in the community. Objective To estimate point and 5‐year period prevalence of neuropsychiatric symptoms in an incident sample of 408 dementia participants from the Cache County Study. Methods The Neuropsychiatric Inventory assessed symptoms at baseline and at 1.5 years, 3.0 years, 4.1 years, and 5.3 years. Point prevalence, period prevalence and mean symptom severity at each time point were estimated. Results Point prevalence for delusions was 18% at baseline and 34–38% during the last three visits; hallucinations, 10% at baseline and 19–24% subsequently; agitation/aggression fluctuated between 13% and 24%; depression 29% at baseline and 41–47% subsequently; apathy increased from 20% at baseline to 51% at 5.3 years; elation never rose above 1%; anxiety 14% at baseline and 24–32% subsequently; disinhibition fluctuated between 2% and 15%; irritability between 17% and 27%; aberrant motor behavior gradually increased from 7% at baseline to 29% at 5.3 years. Point prevalence for any symptom was 56% at baseline and 76–87% subsequently. Five‐year period prevalence was greatest for depression (77%), apathy (71%), and anxiety (62%); lowest for elation (6%), and disinhibition (31%). Ninety‐seven percent experienced at least one symptom. Symptom severity was consistently highest for apathy. Conclusions Participants were most likely to develop depression, apathy, or anxiety, and least likely to develop elation or disinhibition. Give converging evidence that syndromal definitions may more accurately capture neuropsychiatric co‐morbidity in dementia, future efforts to validate such syndromes are warranted. Copyright © 2007 John Wiley & Sons, Ltd.

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common cause of presenile dementia. The predominant neuropathology is FTLD with TAR DNA-binding protein (TDP-43) inclusions (FTLD-TDP). FTLD-TDP is frequently familial, resulting from mutations in GRN (which encodes progranulin). We assembled an international collaboration to identify susceptibility loci for FTLD-TDP through a genome-wide association study of 515 individuals with FTLD-TDP. We found that FTLD-TDP associates with multiple SNPs mapping to a single linkage disequilibrium block on 7p21 that contains TMEM106B. Three SNPs retained genome-wide significance following Bonferroni correction (top SNP rs1990622, P = 1.08 x 10(-11); odds ratio, minor allele (C) 0.61, 95% CI 0.53-0.71). The association replicated in 89 FTLD-TDP cases (rs1990622; P = 2 x 10(-4)). TMEM106B variants may confer risk of FTLD-TDP by increasing TMEM106B expression. TMEM106B variants also contribute to genetic risk for FTLD-TDP in individuals with mutations in GRN. Our data implicate variants in TMEM106B as a strong risk factor for FTLD-TDP, suggesting an underlying pathogenic mechanism.

Previous estimates of the prevalence of geriatric depression have varied. There are few large population-based studies; most of these focused on individuals younger than 80 years. No US studies have been published since the advent of the newer antidepressant agents.In 1995 through 1996, as part of a large population study, we examined the current and lifetime prevalence of depressive disorders in 4,559 nondemented individuals aged 65 to 100 years. This sample represented 90% of the elderly population of Cache County, Utah. Using a modified version of the Diagnostic Interview Schedule, we ascertained past and present DSM-IV major depression, dysthymia, and subclinical depressive disorders. Medication use was determined through a structured interview and a "medicine chest inventory."Point prevalence of major depression was estimated at 4.4% in women and 2.7% in men (P= .003). Other depressive syndromes were surprisingly uncommon (combined point prevalence, 1.6%). Among subjects with current major depression, 35.7% were taking an antidepressant (mostly selective serotonin reuptake inhibitors) and 27.4% a sedative/hypnotic. The current prevalence of major depression did not change appreciably with age. Estimated lifetime prevalence of major depression was 20.4% in women and 9.6% in men (P<.001), decreasing with age.These estimates for prevalence of major depression are higher than those reported previously in North American studies. Treatment with antidepressants was more common than reported previously, but was still lacking in most individuals with major depression. The prevalence of subsyndromal depressive symptoms was low, possibly because of unusual characteristics of the population.

Introduction: The neuropsychological battery of the Uniform Data Set (UDSNB) was implemented in 2005 by the National Institute on Aging (NIA) Alzheimer Disease Centers program to measure cognitive performance in dementia and mild cognitive impairment due to Alzheimer Disease. This paper describes a revision, the UDSNB 3.0. Methods: The Neuropsychology Work Group of the NIA Clinical Task Force recommended revisions through a process of due diligence to address shortcomings of the original battery. The UDSNB 3.0 covers episodic memory, processing speed, executive function, language, and constructional ability. Data from 3602 cognitively normal participants in the National Alzheimer Coordinating Center database were analyzed. Results: Descriptive statistics are presented. Multivariable linear regression analyses demonstrated score differences by age, sex, and education and were also used to create a normative calculator available online. Discussion: The UDSNB 3.0 neuropsychological battery provides a valuable non proprietary resource for conducting research on cognitive aging and dementia.

Objective: To examine the prevalence of Alzheimer's disease (AD) and other dementias in relation to age, education, sex, and genotype at APOE. Recent studies suggest age heterogeneity in the risk of AD associated with the APOE genotype and a possible interaction between APOE-ε4 and female sex as risk factors. We studied these topics in the 5,677 elderly residents of Cache County, Utah, a population known for long life expectancy and high participation rates. Methods: We screened for dementia with a brief cognitive test and structured telephone Dementia Questionnaire, then examined all individuals with apparent cognitive symptoms and a sample of others. We estimated age-specific prevalence of AD and other dementias and used multiple logistic regression models to describe relation of AD prevalence to age, sex, education, and APOE genotype. Results: We found 335 demented individuals, 230 (69%) with definite, probable, or possible AD (positive predictive value versus autopsy confirmation 85%). The adjusted prevalence estimate for AD was 6.5% and for all dementias 9.6%. After age 90, the adjusted prevalence estimate for AD was 28% and for all dementias 38%. Regression models showed strong variation in AD prevalence with age, sex, education, and number of ε4 alleles (effect of ε2 not significant). Models were improved by a term for age-squared (negative coefficient) and by separate terms for interaction of age with presence of one or two ε4 alleles. An association of AD with female sex was ascribable entirely to individuals with ε4. Conclusions: In participants with no ε4 alleles, the age-specific prevalence of AD reached a maximum and then declined after age 95. In ε4 heterozygotes a similar maximum was noted earlier at age 87, in homozygotes at age 73. Female sex was a risk factor for AD only in those with ε4. The ε4 allele accounted for 70% of the population attributable risk for AD.

A number of studies have examined clinical factors linked to worse neuropsychological performance in late life depression (LLD). To understand the influence of LLD on cognition, it is important to determine if deficits in a number of cognitive domains are relatively independent, or mediated by depression- related deficits in a basic domain such as processing speed.Patients who met DSM-IV criteria for major depression (n = 155) were administered a comprehensive neuropsychological battery of tasks grouped into episodic memory, language, working memory, executive function, and processing speed domains. Multiple regression analyses were conducted to determine contributions of predictor variables to cognitive domains.Age, depression severity, education, race and vascular risk factors all made significant and independent contributions to one or more domains of cognitive function, with all five making independent contributions to processing speed. Age of onset made no independent contribution, after accounting for age and vascular risk factors. Of the five cognitive domains investigated, changes in processing speed were found to most fully mediate the influence of predictor variables on all other cognitive domains.While slowed processing speed appears to be the most core cognitive deficit in LLD, it was closely followed by executive function as a core cognitive deficit. Future research is needed to help clarify mechanisms leading to LLD- related changes in processing speed, including the potential role of white matter abnormalities.

Background The development of plasma biomarkers could facilitate early detection, risk assessment and therapeutic monitoring in Alzheimer's disease (AD). Alterations in ceramides and sphingomyelins have been postulated to play a role in amyloidogensis and inflammatory stress related neuronal apoptosis; however few studies have conducted a comprehensive analysis of the sphingolipidome in AD plasma using analytical platforms with accuracy, sensitivity and reproducibility. Methods and Findings We prospectively analyzed plasma from 26 AD patients (mean MMSE 21) and 26 cognitively normal controls in a non-targeted approach using multi-dimensional mass spectrometry-based shotgun lipidomics [1], [2] to determine the levels of over 800 molecular species of lipids. These data were then correlated with diagnosis, apolipoprotein E4 genotype and cognitive performance. Plasma levels of species of sphingolipids were significantly altered in AD. Of the 33 sphingomyelin species tested, 8 molecular species, particularly those containing long aliphatic chains such as 22 and 24 carbon atoms, were significantly lower (p<0.05) in AD compared to controls. Levels of 2 ceramide species (N16:0 and N21:0) were significantly higher in AD (p<0.05) with a similar, but weaker, trend for 5 other species. Ratios of ceramide to sphingomyelin species containing identical fatty acyl chains differed significantly between AD patients and controls. MMSE scores were correlated with altered mass levels of both N20:2 SM and OH-N25:0 ceramides (p<0.004) though lipid abnormalities were observed in mild and moderate AD. Within AD subjects, there were also genotype specific differences. Conclusions In this prospective study, we used a sensitive multimodality platform to identify and characterize an essentially uniform but opposite pattern of disruption in sphingomyelin and ceramide mass levels in AD plasma. Given the role of brain sphingolipids in neuronal function, our findings provide new insights into the AD sphingolipidome and the potential use of metabolomic signatures as peripheral biomarkers.