Mutations in fibroblast growth factor 23 (FGF-23) cause autosomal dominant hypophosphatemic rickets. Clinical and laboratory findings in this disorder are similar to those in oncogenic osteomalacia, in which tumors abundantly express FGF-23 messenger RNA, and to those in X-linked hypophosphatemia, which is caused by inactivating mutations in a phosphate-regulating endopeptidase called PHEX. Recombinant FGF-23 induces phosphaturia and hypophosphatemia in vivo, suggesting that it has a role in phosphate regulation. To determine whether FGF-23 circulates in healthy persons and whether it is elevated in those with oncogenic osteomalacia or X-linked hypophosphatemia, an immunometric assay was developed to measure it.

Dapagliflozin, a selective sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, reduces hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) by increasing urinary glucose excretion, and weight loss is a consistent associated finding. Our objectives were to confirm weight loss with dapagliflozin and establish through body composition measurements whether weight loss is accounted for by changes in fat or fluid components. This was a 24-wk, international, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled study with ongoing 78-wk site- and patient-blinded extension period at 40 sites in five countries. Included were 182 patients with T2DM (mean values: women 63.3 and men 58.6 yr of age; hemoglobin A1c 7.17%, body mass index 31.9 kg/m2, and body weight 91.5 kg) inadequately controlled on metformin. Dapagliflozin 10 mg/d or placebo was added to open-label metformin for 24 wk. Primary endpoint was total body weight (TBW) change from baseline at wk 24. Key secondary endpoints were waist circumference and dual-energy x-ray absorptiometry total-body fat mass (FM) changes from baseline at wk 24, and patient proportion achieving body weight reduction of at least 5% at wk 24. In a subset of patients, magnetic resonance assessment of visceral adipose tissue (VAT) and sc adipose tissue (SAT) volume and hepatic lipid content were also evaluated. At wk 24, placebo-corrected changes with dapagliflozin were as follows: TBW, −2.08 kg [95% confidence interval (CI) = −2.84 to −1.31; P < 0.0001]; waist circumference, −1.52 cm (95% CI = −2.74 to −0.31; P = 0.0143); FM, −1.48 kg (95% CI = −2.22 to −0.74; P = 0.0001); proportion of patients achieving weight reduction of at least 5%, +26.2% (95% CI = 15.5 to 36.7; P < 0.0001); VAT, −258.4 cm3 (95% CI = −448.1 to −68.6; nominal P = 0.0084); SAT, −184.9 cm3 (95% CI = −359.7 to −10.1; nominal P = 0.0385). In the dapagliflozin vs. placebo groups, respectively, serious adverse events were reported in 6.6 vs. 1.1%; events suggestive of vulvovaginitis, balanitis, and related genital infection in 3.3 vs. 0%; and lower urinary tract infections in 6.6 vs. 2.2%. Dapagliflozin reduces TBW, predominantly by reducing FM, VAT and SAT in T2DM inadequately controlled with metformin.

Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers.BackgroundHyperphosphatemia is a risk factor for the development of several different complications of chronic kidney disease (CKD), including secondary hyperparathyroidism and cardiovascular complications, due to the formation of calcium-phosphate deposits. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is a recently discovered protein that is mutated in autosomal-dominant hypophosphatemic rickets, an inherited phosphate wasting disorder, and it may represent a novel hormonal regulator of phosphate homeostasis. We therefore hypothesized that FGF-23 levels may be altered in hyperphosphatemia associated with renal failure and that its concentration changes in response to different levels of phosphate intake.MethodsUsing a two-site enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detecting the C-terminal portion of FGF-23, serum concentration was measured in 20 patients with different stages of renal failure (creatinine range 155 to 724 μmol/L), in 33 patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis treatment, and in 30 patients with functioning renal grafts. Furthermore, six healthy males were given oral phosphate binders in combination with low dietary phosphate intake for 2 days followed by 3 days of repletion with inorganic phosphate. FGF-23 levels were determined at multiple time points.ResultsFGF-23 serum levels were significantly elevated in CKD with a strong correlation between serum creatinine and FGF-23 concentration. Independent correlations were also seen between FGF-23 and phosphate, calcium, parathyroid hormone (PTH), and 1,25(OH)2D3. No changes in serum FGF-23 levels were observed in volunteers following ingestion of oral phosphate binders/low dietary phosphate intake, which led to a decline in phosphate excretion or during the subsequent repletion with inorganic phosphate through oral phosphate and a normal diet.ConclusionCirculating FGF-23 was significantly elevated in patients with CKD and its concentration correlated with renal creatinine clearance. In healthy volunteers, FGF-23 levels did not change after phosphate deprivation or phosphate loading. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Hyperphosphatemia is a risk factor for the development of several different complications of chronic kidney disease (CKD), including secondary hyperparathyroidism and cardiovascular complications, due to the formation of calcium-phosphate deposits. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is a recently discovered protein that is mutated in autosomal-dominant hypophosphatemic rickets, an inherited phosphate wasting disorder, and it may represent a novel hormonal regulator of phosphate homeostasis. We therefore hypothesized that FGF-23 levels may be altered in hyperphosphatemia associated with renal failure and that its concentration changes in response to different levels of phosphate intake. Using a two-site enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detecting the C-terminal portion of FGF-23, serum concentration was measured in 20 patients with different stages of renal failure (creatinine range 155 to 724 μmol/L), in 33 patients with end-stage renal disease (ESRD) on dialysis treatment, and in 30 patients with functioning renal grafts. Furthermore, six healthy males were given oral phosphate binders in combination with low dietary phosphate intake for 2 days followed by 3 days of repletion with inorganic phosphate. FGF-23 levels were determined at multiple time points. FGF-23 serum levels were significantly elevated in CKD with a strong correlation between serum creatinine and FGF-23 concentration. Independent correlations were also seen between FGF-23 and phosphate, calcium, parathyroid hormone (PTH), and 1,25(OH)2D3. No changes in serum FGF-23 levels were observed in volunteers following ingestion of oral phosphate binders/low dietary phosphate intake, which led to a decline in phosphate excretion or during the subsequent repletion with inorganic phosphate through oral phosphate and a normal diet. Circulating FGF-23 was significantly elevated in patients with CKD and its concentration correlated with renal creatinine clearance. In healthy volunteers, FGF-23 levels did not change after phosphate deprivation or phosphate loading.

Mutations in the fibroblast growth factor 23 gene, FGF23, cause autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR). The gene product, FGF-23, is produced by tumors from patients with oncogenic osteomalacia (OOM), circulates at increased levels in most patients with X-linked hypophosphatemia (XLH) and is phosphaturic when injected into rats or mice, suggesting involvement in the regulation of phosphate (Pi) homeostasis. To better define the precise role of FGF-23 in maintaining Pi balance and bone mineralization, we generated transgenic mice that express wild-type human FGF-23, under the control of the alpha1(I) collagen promoter, in cells of the osteoblastic lineage. At 8 wk of age, transgenic mice were smaller (body weight = 17.5 +/- 0.57 vs. 24.3 +/- 0.37 g), exhibited decreased serum Pi concentrations (1.91 +/- 0.27 vs. 2.75 +/- 0.22 mmol/liter) and increased urinary Pi excretion when compared with wild-type littermates. The serum concentrations of human FGF-23 (undetectable in wild-type mice) was markedly elevated in transgenic mice (>7800 reference units/ml). Serum PTH levels were increased in transgenic mice (231 +/- 62 vs. 139 +/- 44 pg/ml), whereas differences in calcium and 1,25-dihydroxyvitamin D were not apparent. Expression of Npt2a, the major renal Na(+)/Pi cotransporter, as well as Npt1 and Npt2c mRNAs, was significantly decreased in the kidneys of transgenic mice. Histology of tibiae displayed a disorganized and widened growth plate and peripheral quantitative computerized tomography analysis revealed reduced bone mineral density in transgenic mice. The data indicate that FGF-23 induces phenotypic changes in mice resembling those of patients with ADHR, OOM, and XLH and that FGF-23 is an important determinant of Pi homeostasis and bone mineralization.

Fibroblast growth factor-23 (FGF23) is a circulating factor that decreases serum levels of inorganic phosphate (Pi) as well as 1,25-dihydroxyvitamin D 3 . Recent studies also suggest a correlation between serum levels of FGF23 and parathyroid hormone (PTH) in patients with chronic kidney disease. It is, however, unknown whether FGF23 directly modulates PTH expression, or whether the correlation is secondary to abnormalities in Pi and vitamin D metabolism. The objective of the current study was therefore to elucidate possible direct effects of FGF23 on bovine parathyroid cells in vitro . Treatment of parathyroid cells with a stabilized form of recombinant FGF23 (FGF23(R176Q)) induced a rise in early response gene-1 mRNA transcripts, a marker of FGF23 signaling. FGF23(R176Q) potently and dose-dependently decreased the PTH mRNA level within 12 h. In agreement, FGF23(R176Q) also decreased PTH secretion into conditioned media. In contrast, FGF23(R176Q) dose-dependently increased 1α-hydroxylase expression within 3 h. FGF23 (R176Q) did not affect cell viability nor induce apoptosis, whereas a small but significant increase in cell proliferation was found. We conclude that FGF23 is a negative regulator of PTH mRNA expression and secretion in vitro . Our data suggest that FGF23 may be a physiologically relevant regulator of PTH. This defines a novel function of FGF23 in addition to the previously established roles in controlling vitamin D and Pi metabolism.

Aims Dapagliflozin, a highly selective inhibitor of sodium‐glucose cotransporter 2 ( SGLT2 ), reduces hyperglycaemia and weight in patients with type 2 diabetes mellitus ( T2DM ) by increasing urinary glucose excretion. Long‐term glycaemic control, body composition and bone safety were evaluated in patients with T2DM after 102 weeks of dapagliflozin treatment. Methods This randomized, double‐blind, placebo‐controlled study ( NCT00855166 ) enrolled patients with T2DM [mean: age 60.7 years; HbA1c 7.2%; body mass index ( BMI ) 31.9 kg/m 2 ; body weight 91.5 kg] inadequately controlled on metformin. Patients (N = 182) were randomly assigned 1 : 1 to receive dapagliflozin 10 mg/day or placebo added to open‐label metformin for a 24‐week double‐blind treatment period followed by a 78‐week site‐ and patient‐blinded extension period. At week 102, changes from baseline in HbA1c , weight, waist circumference, total body fat mass as measured by dual‐energy X‐ray absorptiometry ( DXA ), serum markers of bone turnover, bone mineral density ( BMD ) as measured by DXA , and adverse events were evaluated. Results A total of 140 patients (76.9%) completed the study. Over 102 weeks, dapagliflozin‐treated patients showed reductions in HbA1c by −0.3%, weight by −4.54 kg, waist circumference by −5.0 cm and fat mass by −2.80 kg without increase in rate of hypoglycaemia. Compared with placebo, no meaningful changes from baseline in markers of bone turnover or BMD were identified over 102 weeks. One fracture occurred in each treatment group. The frequency of urinary tract infection ( UTI ) and genital infection was similar in both treatment groups. Conclusions Over 102 weeks, dapagliflozin improved glycaemic control, and reduced weight and fat mass, without affecting markers of bone turnover or BMD in patients with T2DM inadequately controlled on metformin.

Abstract The osteoblast-derived protein osteocalcin has recently been shown to affect adiposity and glucose homeostasis in mice, suggesting that the skeleton influences energy metabolism through an endocrine mechanism. The aim of this study was to investigate the relationship between plasma osteocalcin and parameters reflecting fat mass and glucose homeostasis in humans. Fasting levels of plasma osteocalcin, plasma glucose, serum insulin, and lipids were analyzed in elderly men (75.3 ± 3.2 yr of age) in the Gothenburg part (all subjects, n = 1010; nondiabetic, n = 857; diabetic, n = 153) of the MrOS Sweden study. Fat mass and lean mass were analyzed using DXA. Diabetic subjects had lower plasma osteocalcin (−21.7%, p &lt; 0.001) than nondiabetic subjects. For both all subjects and nondiabetic subjects, plasma osteocalcin was clearly inversely related to body mass index (BMI), fat mass, and plasma glucose (p &lt; 0.001), whereas it was not associated with height or lean mass. Plasma osteocalcin explained a substantial part (6.3%) of the variance in plasma glucose, whereas it associated moderately with serum insulin. Multiple linear regression models adjusting for serum insulin and fat mass showed that plasma osteocalcin was an independent negative predictor of plasma glucose (p &lt; 0.001). We herein, for the first time in humans, show that plasma osteocalcin is inversely related to fat mass and plasma glucose. Although one should be cautious with mechanistic interpretations of cross-sectional association studies, our human data support recently published experimental studies, showing endocrine functions of osteoblast-derived osteocalcin on glucose and fat homeostasis.

Abstract The role of androgens for bone health in elderly men is unclear. We show that free testosterone within the normal range is a predictor of BMD at predominantly cortical bone sites and of previous osteoporosis-related fractures in elderly Swedish men. Introduction: Osteoporosis-related fractures constitute a major health concern not only in women but also in men. Previous studies have clearly shown that serum levels of estradiol are associated with BMD, whereas more conflicting data have been presented regarding the predictive value of testosterone (T) for bone health in elderly men. The aim of this study was to investigate if serum levels of T are associated with BMD and/or prevalent fractures in a large cohort of elderly men. Materials and Methods: In the Swedish part of the MrOS study (n = 2908; average age, 75.4 years), bone parameters were measured using DXA, and prevalent fractures were recorded using standardized questionnaires and by vertebral X-ray analyses. Serum levels of total T, total estradiol (E2), and sex hormone–binding globulin (SHBG) were measured by radioimmunoassay, and free T (FT) and free E2 (FE2) were derived from the mass action equations. Height, weight, age, physical activity, smoking habits, and calcium intake were included together with FT and FE2 in regression models for BMD. Results: FT was an independent positive predictor of BMD in total body, total hip, femur trochanter, and arm but not in the lumbar spine. The highest independent predictive value of FT was found in the arm and the hip (with a relatively high content of cortical bone). FE2 was an independent predictor of BMD at all bone sites studied, and the highest predictive value was seen for lumbar spine (with relatively high content of trabecular bone) BMD. FT but not FE2 was a positive predictor of total body bone area and BMC. FT levels below the median were independent predictors of prevalent osteoporosis-related fractures (OR, 1.56; 95% CI, 1.14–2.14; p &lt; 0.01) and X-ray–verified vertebral fractures (OR, 2.00; 95% CI, 1.34–2.86; p &lt; 0.001). The predictive value of FT for prevalent fractures was not affected by adjustment for BMD. Conclusions: These findings show that variation of FT within the normal range is an independent but modest predictor of BMD at predominantly cortical bone sites and of previous osteoporosis-related fractures in elderly men. Our data indicate that not only estrogens but also androgens are of importance for bone health in elderly men. Longitudinal studies investigating the predictive value of T for fracture risk in elderly men are required.

Abstract The incidences of osteoporosis and chronic kidney disease (CKD) both increase with increasing age, yet there is a paucity of data on treatments for osteoporosis in the setting of impaired kidney function. We examined the efficacy and safety of denosumab (DMAb) among subjects participating in the Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) Study. We estimated creatinine clearance (eGFR) using Cockcroft-Gault and classified levels of kidney function using the modified National Kidney Foundation classification of CKD. We examined incident fracture rates; changes in bone mineral density (BMD), serum calcium, and creatinine; and the incidence of adverse events after 36 months of follow-up in subjects receiving DMAb or placebo, stratified by level of kidney function. We used a subgroup interaction term to determine if there were differences in treatment effect by eGFR. Most (93%) women were white, and the mean age was 72.3 ± 5.2 years; 73 women had an eGFR of 15 to 29 mL/min; 2817, between 30 to 59 mL/min; 4069, between 60 to 89 mL/min, and 842 had an eGFR of 90 mL/min or greater. None had stage 5 CKD. Fracture risk reduction and changes in BMD at all sites were in favor of DMAb. The test for treatment by subgroup interaction was not statistically significant, indicating that treatment efficacy did not differ by kidney function. Changes in creatinine and calcium and the incidence of adverse events were similar between groups and did not differ by level of kidney function. It is concluded that DMAb is effective at reducing fracture risk and is not associated with an increase in adverse events among patients with impaired kidney function. © 2011 American Society for Bone and Mineral Research

Ruth Loos and colleagues use genome-wide association to identify common variants influencing body fat percentage. Unexpectedly, they show that a body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with an impaired metabolic profile, including increased risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Genome-wide association studies have identified 32 loci influencing body mass index, but this measure does not distinguish lean from fat mass. To identify adiposity loci, we meta-analyzed associations between ∼2.5 million SNPs and body fat percentage from 36,626 individuals and followed up the 14 most significant (P < 10−6) independent loci in 39,576 individuals. We confirmed a previously established adiposity locus in FTO (P = 3 × 10−26) and identified two new loci associated with body fat percentage, one near IRS1 (P = 4 × 10−11) and one near SPRY2 (P = 3 × 10−8). Both loci contain genes with potential links to adipocyte physiology. Notably, the body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with decreased IRS1 expression and with an impaired metabolic profile, including an increased visceral to subcutaneous fat ratio, insulin resistance, dyslipidemia, risk of diabetes and coronary artery disease and decreased adiponectin levels. Our findings provide new insights into adiposity and insulin resistance.