To identify early metabolic abnormalities in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), we measured sensitivity to insulin and insulin secretion in 26 first-degree relatives of patients with NIDDM and compared these subjects both with 14 healthy control subjects with no family history of NIDDM and with 19 patients with NIDDM. The euglycemic insulin-clamp technique, indirect calorimetry, and infusion of [3–3H]glucose were used to assess insulin sensitivity. Total-body glucose metabolism was impaired in the first-degree relatives as compared with the controls (P<0.01). The defect in glucose metabolism was almost completely accounted for by a defect in nonoxidative glucose metabolism (primarily the storage of glucose as glycogen). The relatives with normal rates of metabolism (mean±SEM, 1.81±0.27 mg per kilogram of body weight per minute) and impaired rates (1.40±0.22 mg per kilogram per minute) in oral glucose-tolerance tests had the same degree of impairment in glucose storage as compared with healthy control subjects (3.76±0.55 mg per kilogram per minute; P<0.01 for both comparisons). During hyperglycemic clamping, first-phase insulin secretion was lacking in patients with NIDDM (P<0.01) and severely impaired in their relatives with impaired glucose tolerance (P<0.05) as compared with control subjects; insulin secretion was normal in the relatives with normal glucose tolerance. We conclude that impaired glucose metabolism is common in the first-degree relatives of patients with NIDDM, despite their normal results on oral glucose-tolerance tests. Both insulin resistance and impaired insulin secretion are necessary for the development of impaired glucose tolerance in these subjects. (N Engl J Med 1989; 321:337–43.)

The aim of the study was 1) to establish the prevalence of GAD antibodies (GADab) in a population-based study of type 2 diabetes in western Finland, 2) to genetically and phenotypically characterize this subgroup, and 3) to provide a definition for latent autoimmune diabetes in adults (LADA). The prevalence of GADab was 9.3% among 1,122 type 2 diabetic patients, 3.6% among 558 impaired glucose tolerance (IGT) subjects, and 4.4% among 383 nondiabetic control subjects. Islet antigen 2 antibodies (IA2ab) or islet cell antibodies were detected in only 0.5% of the GADab- patients. The GADab+ patients had lower fasting C-peptide concentrations (median [interquartile range]: 0.46 [0.45] vs. 0.62 [0.44] nmol/l, P = 0.0002) and lower insulin response to oral glucose compared with GADab- patients. With respect to features of the metabolic syndrome, the GADab+ patients had lower systolic (140 [29.1] vs. 148 [26.0] mmHg, P = 0.009) and diastolic (79.2 [17.6] vs. 81.0 [13.1] mmHg, P = 0.030) blood pressure values, as well as lower triglyceride concentrations (1.40 [1.18] vs. 1.75 [1.25] mmol/l, P = 0.003). GADab+ men had a lower waist-to-hip ratio compared with GADab- patients. Compared with GADab- patients and control subjects, the GADab+ patients had an increased frequency HLA-DQB1*0201/0302 (13 vs. 4%; P = 0.002) and other genotypes containing the *0302 allele (22 vs. 12%; P = 0.010). However, the frequency of these high-risk genotypes was significantly lower in GADab+ type 2 patients than in type 1 diabetes of young or adult onset (0201/0302 or 0302/X: 36 vs. 66 vs. 64%, P &lt; 0.001). The GADab+ type 2 group did not differ from control subjects with respect to genotypes containing the protective DQB1-alleles *0602 or *0603, nor with respect to the type 1 high-risk genotype in the IDDM1 (Hph1 +/+). We conclude that GADab+ patients differ from both GADab- type 2 diabetic patients and type 1 diabetic patients with respect to beta-cell function, features of the metabolic syndrome, and type 1 diabetes susceptibility genes. Further, we propose that LADA be defined as GADab positivity (&gt;5 relative units) in patients older than 35 years at onset of type 2 diabetes.

Identification of individuals at high risk of developing type 2 diabetes is a prerequisite for prevention of the disease. We therefore studied risk factors predicting type 2 diabetes in the Botnia Study in western Finland. A total of 2,115 nondiabetic individuals were prospectively followed with repeated oral glucose tolerance tests. After a median follow-up of 6 years, 127 (6%) subjects developed diabetes. A family history of diabetes (hazard ratio [HR] 2.2, P = 0.008), BMI (HR for comparison of values below or above the median 2.1, P &lt; 0.001), waist-to-height index (2.3, P &lt; 0.001), insulin resistance (2.1, P = 0.0004), and β-cell function adjusted for insulin resistance (2.7, P &lt; 0.0001) predicted diabetes. Marked deterioration in β-cell function with modest changes in insulin sensitivity was observed during the transition to diabetes. The combination of FPG ≥5.6 mmol/l, BMI ≥30 kg/m2, and family history of diabetes was a strong predictor of diabetes (3.7, P &lt; 0.0001). Of note, using FPG ≥6.1 mmol/l or 2-h glucose ≥7.8 mmol/l did not significantly improve prediction of type 2 diabetes. In conclusion, a marked deterioration in β-cell function precedes the onset of type 2 diabetes. These individuals can be identified early by knowledge of FPG, BMI, and family history of diabetes.

Context:AIP mutations (AIPmut) give rise to a pituitary adenoma predisposition that occurs in familial isolated pituitary adenomas and less often in sporadic cases. The clinical and therapeutic features of AIPmut-associated pituitary adenomas have not been studied comprehensively. Objective: The objective of the study was to assess clinical/therapeutic characteristics of AIPmut pituitary adenomas. Design: This study was an international, multicenter, retrospective case collection/database analysis. Setting: The study was conducted at 36 tertiary referral endocrine and clinical genetics departments. Patients: Patients included 96 patients with germline AIPmut and pituitary adenomas and 232 matched AIPmut-negative acromegaly controls. Results: The AIPmut population was predominantly young and male (63.5%); first symptoms occurred as children/adolescents in 50%. At diagnosis, most tumors were macroadenomas (93.3%); extension and invasion was common. Somatotropinomas comprised 78.1% of the cohort; there were also prolactinomas (n = 13), nonsecreting adenomas (n = 7), and a TSH-secreting adenoma. AIPmut somatotropinomas were larger (P = 0.00026), with higher GH levels (P = 0.00068), more frequent extension (P = 0.018) and prolactin cosecretion (P = 0.00023), and occurred 2 decades before controls (P < 0.000001). Gigantism was more common in the AIPmut group (P < 0.000001). AIPmut somatotropinoma patients underwent more surgical interventions (P = 0.00069) and had lower decreases in GH (P = 0.00037) and IGF-I (P = 0.028) and less tumor shrinkage with somatostatin analogs (P < 0.00001) vs. controls. AIPmut prolactinomas occurred generally in young males and frequently required surgery or radiotherapy. Conclusions:AIPmut pituitary adenomas have clinical features that may negatively impact treatment efficacy. Predisposition for aggressive disease in young patients, often in a familial setting, suggests that earlier diagnosis of AIPmut pituitary adenomas may have clinical utility.