Abstract Background Fabry disease is a rare X‐linked disorder caused by deficient activity of the lysosomal enzyme α‐galactosidase A. Progressive accumulation of the substrate globotriaosylceramide in cells throughout the body leads to major organ failure and premature death. In response to the recent introduction of enzyme replacement therapy, the Fabry Outcome Survey (FOS) was established to pool data from European clinics on the natural history of this little‐known disease and to monitor the long‐term efficacy and safety of treatment. This paper presents the first analysis of the FOS database and provides essential baseline data against which the effects of enzyme replacement can be measured. Design Baseline data from a cohort of 366 patients from 11 European countries were analysed in terms of demography and clinical manifestations of Fabry disease. Results Misdiagnosis of Fabry disease is common, and the mean delay from onset of symptoms to correct diagnosis was 13·7 and 16·3 years in males and females, respectively. Although previously thought to have serious manifestations only in hemizygous men, the FOS database has confirmed that females heterozygous for Fabry disease are similarly affected. Furthermore, signs and symptoms of Fabry disease may be present from early childhood. Conclusions With the advent of enzyme replacement therapy, it is important that general practitioners and physicians in a range of specialties recognize the signs and symptoms of Fabry disease so that effective treatment can be given. Baseline data from FOS demonstrate that enzyme replacement therapy should not be restricted to hemizygous men, but should be considered for both heterozygous females and children.

Background:  Pompe disease is a progressive metabolic neuromuscular disorder resulting from deficiency of lysosomal acid α-glucosidase (GAA). Infantile-onset Pompe disease is characterized by cardiomyopathy, respiratory and skeletal muscle weakness, and early death. The safety and efficacy of recombinant human (rh) GAA were evaluated in 18 patients with rapidly progressing infantile-onset Pompe disease. Methods:  Patients were diagnosed at 6 months of age and younger and exhibited severe GAA deficiency and cardiomyopathy. Patients received IV infusions of rhGAA at 20 mg/kg (n = 9) or 40 mg/kg (n = 9) every other week. Analyses were performed 52 weeks after the last patient was randomized to treatment. Results:  All patients (100%) survived to 18 months of age. A Cox proportional hazards analysis demonstrated that treatment reduced the risk of death by 99%, reduced the risk of death or invasive ventilation by 92%, and reduced the risk of death or any type of ventilation by 88%, as compared to an untreated historical control group. There was no clear advantage of the 40-mg/kg dose with regard to efficacy. Eleven of the 18 patients experienced 164 infusion-associated reactions; all were mild or moderate in intensity. Conclusions:  Recombinant human acid α-glucosidase is safe and effective for treatment of infantile-onset Pompe disease. Eleven patients experienced adverse events related to treatment, but none discontinued. The young age at which these patients initiated therapy may have contributed to their improved response compared to previous trials with recombinant human acid α-glucosidase in which patients were older.

PurposeTo evaluate the safety and efficacy of recombinant human iduronate-2-sulfatase (idursulfase) in the treatment of mucopolysaccharidosis II.MethodsNinety-six mucopolysaccharidosis II patients between 5 and 31 years of age were enrolled in a double-blind, placebo-controlled trial. Patients were randomized to placebo infusions, weekly idursulfase (0.5 mg/kg) infusions or every-other-week infusions of idursulfase (0.5 mg/kg). Efficacy was evaluated using a composite endpoint consisting of distance walked in 6 minutes and the percentage of predicted forced vital capacity based on the sum of the ranks of change from baseline.ResultsPatients in the weekly and every-other-week idursulfase groups exhibited significant improvement in the composite endpoint compared to placebo (P = 0.0049 for weekly and P = 0.0416 for every-other-week) after one year. The weekly dosing group experienced a 37-m increase in the 6-minute-walk distance (P = 0.013), a 2.7% increase in percentage of predicted forced vital capacity (P = 0.065), and a 160 mL increase in absolute forced vital capacity (P = 0.001) compared to placebo group at 53 weeks. Idursulfase was generally well tolerated, but infusion reactions did occur. Idursulfase antibodies were detected in 46.9% of patients during the study.ConclusionThis study supports the use of weekly infusions of idursulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II.

Abstract

Objective

 To confirm the efficacy and safety of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase) in patients with mucopolysaccharidosis I (MPS I). 

Study design

 This was a randomized, double-blinded, multinational study of 45 patients with MPS I administered 100 U/kg (0.58 mg/kg) laronidase, or placebo intravenously weekly for 26 weeks. The coprimary efficacy end points compared the median change from baseline to week 26 between groups in percentage of predicted normal forced vital capacity (FVC) and in 6-minute walk test (6MWT) distance through the use of the Wilcoxon rank sum test. 

Results

 The laronidase (n=22) and placebo (n=23) groups had similar baseline characteristics. After 26 weeks, patients receiving laronidase compared with placebo showed mean improvements of 5.6 percentage points in percent of predicted normal FVC (median, 3.0; P=.009) and 38.1 meters in 6MWT distance (median, 38.5; P=.066; P=.039, analysis of covariance). Laronidase also significantly reduced hepatomegaly and urinary glycosaminoglycans, and, in more severely affected patients, improved sleep apnea/hypopnea and shoulder flexion. Laronidase was well-tolerated. Nearly all patients receiving enzyme had development of IgG antibodies, without apparent clinical effects. 

Conclusions

 In patients with MPS I, laronidase significantly improves respiratory function and physical capacity, reduces glycosaminoglycan storage, and has a favorable safety profile.

Summary In order to estimate the cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses (MPS) in Germany, a retrospective epidemiological survey covering the period between 1980 and 1995 was implemented. Multiple ascertainment sources were used to identify affected patients. A prevalence of approximately 0.69 cases per 100 000 births was obtained for MPS I (Hurler phenotype). Within the study period, 4 patients with Hurler/Scheie phenotype and 7 cases with Scheie disease were detected. The cumulative incidence for MPS II (Hunter syndrome) was estimated as 0.64 cases per 100 000 births (1.3 cases per 100 000 male live births); that for MPS III (Sanfilippo syndrome types A, B and C) as 1.57 cases in 100 000 births; that for MPS IV A (Morquio syndrome) as 0.38 cases in 100 000; and that for MPS VI (Maroteaux–Lamy syndrome) as 0.23 cases per 100 000 births. Two cases of MPS IVB (β‐galactosidase deficiency) have been identified, but no patients with MPS VII or MPS IX. A relatively high number of patients with MPS IIIB, MPS IVA and MPS VI were of Turkish origin. The crude rate for all types of mucopolysaccharidoses is approximately 3.53 cases in 100 000 live births. The cumulative incidence pattern of MPS in Germany was compared with the corresponding rates among other industrial nations obtained from recent literature: the crude cumulative rates for all types of mucopolysaccharidoses (3.4–4.5 in 100 000 live births) were similar among all published populations; however, different frequencies of the various forms of MPS were observed.

Anderson–Fabry disease (AFD) is an uncommon X-linked disorder caused by deficient activity of the lysosomal enzyme α-galactosidase A. The Fabry Outcome Survey is a European database designed to monitor the long-term efficacy and safety of enzyme replacement therapy (ERT) with agalsidase alfa. The aim of this study was to determine the prevalence and characteristics of cardiac disease in AFD patients. Clinical and laboratory data were available in 714 patients from 11 countries (mean age 35 ± 17 years, 369 women, 336 treated). The prevalence of angina was 23 vs. 22%; palpitations and arrhythmias 27 vs. 26%; exertional dyspnoea 23 vs. 23%; and syncope 2 vs. 4%, in women and men, respectively (all P = NS). The frequency of all cardiac symptoms was significantly higher in treated than in untreated patients. Gender, age, and glomerular filtration rate were independent determinants of echocardiographically assessed left ventricular hypertrophy (LVH). This study confirms the high prevalence of cardiac morbidity associated with AFD. The disease burden in treated women exceeds that of untreated men, suggesting that most women selected for ERT have advanced disease. The presence of LVH is associated with higher frequency of cardiac signs and symptoms and relates independently to gender, age, and renal function.

Objective The objective of this Phase 3 study was to confirm the efficacy and safety of recombinant human arylsulfatase B (rhASB) treatment of mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI; Maroteaux-Lamy syndrome), a rare, fatal lysosomal storage disease with no effective treatment. Study design Thirty-nine patients with MPS VI were evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, multinational study for 24 weeks. The primary efficacy variable was the distance walked in a 12-minute walk test (12MWT), whereas the secondary efficacy variables were the number of stairs climbed in a 3-minute stair climb (3MSC) and the level of urinary glycosaminoglycan (GAG) excretion. All patients received drug in an open-label extension period for an additional 24 weeks. Results After 24 weeks, patients receiving rhASB walked on average 92 meters (m) more in the 12MWT (p = .025) and 5.7 stairs per minute more 3MSC (p = .053) than patients receiving placebo. Continued improvement was observed during the extension study. Urinary GAG declined by -227 ± 18 μg/mg more with rhASB than placebo (p <.001). Infusions were generally safe and well tolerated. Patients exposed to drug experienced positive clinical benefit despite the presence of antibody to the protein. Conclusion rhASB significantly improves endurance, reduces GAG, and has an acceptable safety profile. The objective of this Phase 3 study was to confirm the efficacy and safety of recombinant human arylsulfatase B (rhASB) treatment of mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI; Maroteaux-Lamy syndrome), a rare, fatal lysosomal storage disease with no effective treatment. Thirty-nine patients with MPS VI were evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, multinational study for 24 weeks. The primary efficacy variable was the distance walked in a 12-minute walk test (12MWT), whereas the secondary efficacy variables were the number of stairs climbed in a 3-minute stair climb (3MSC) and the level of urinary glycosaminoglycan (GAG) excretion. All patients received drug in an open-label extension period for an additional 24 weeks. After 24 weeks, patients receiving rhASB walked on average 92 meters (m) more in the 12MWT (p = .025) and 5.7 stairs per minute more 3MSC (p = .053) than patients receiving placebo. Continued improvement was observed during the extension study. Urinary GAG declined by -227 ± 18 μg/mg more with rhASB than placebo (p <.001). Infusions were generally safe and well tolerated. Patients exposed to drug experienced positive clinical benefit despite the presence of antibody to the protein. rhASB significantly improves endurance, reduces GAG, and has an acceptable safety profile.

OBJECTIVE. Our goal was to evaluate the long-term safety and efficacy of recombinant human α-l-iduronidase (laronidase) in patients with mucopolysaccharidosis I. PATIENTS AND METHODS. All 45 patients who completed a 26-week, double-blind, placebo-controlled trial of laronidase were enrolled in a 3.5-year open-label extension study. Mean patient age at baseline was 16 (range: 6–43) years. All patients had attenuated disease (84% Hurler-Scheie, 16% Scheie phenotypes). Clinical, biochemical, and health outcomes measures were evaluated through the extension phase. Changes are presented as the mean ± SEM. RESULTS. All 40 patients (89%) who completed the trial received at least 80% of scheduled infusions. As shown in earlier trials, urinary glycosaminoglycan levels decreased within the first 12 weeks and liver volume decreased within the first year. Percent predicted forced vital capacity remained stable, with a linear slope of −0.78 percentage points per year. The 6-minute walk distance increased 31.7 ± 10.2 m in the first 2 years, with a final gain of 17.1 ± 16.8 m. Improvements in the apnea/hypopnea index (decrease of 7.6 ± 4.5 events per hour among the patients with significant baseline sleep apnea) and shoulder flexion (increase of 17.4° ± 3.6°) were most rapid during the first 2 years. Improvements in the Child Health Assessment Questionnaire/Health Assessment Questionnaire disability index (decrease of 0.31 ± 0.11, signifying a clinically meaningful improvement in activities of daily living) were gradual and sustained over the treatment period. Laronidase infusions were generally well tolerated except in 1 patient who experienced an anaphylactic reaction. Infusion-associated reactions, which occurred in 53% of the patients, were mostly mild, easily managed, and decreased markedly after 6 months. One patient died as a result of an upper respiratory infection unrelated to treatment. Antibodies to laronidase developed in 93% of the patients; 29% of the patients were seronegative at their last assessment. CONCLUSIONS. This trial demonstrates the long-term clinical benefit and safety of laronidase in attenuated patients with mucopolysaccharidosis I and highlights the magnitude and chronology of treatment effects. Prompt diagnosis and early treatment will maximize treatment outcomes.