Follicular T cells provide help to B cells to elicit antibody responses. Cerutti and colleagues show that neutrophils provide help to marginal-zone B cells that produce T cell–independent antibodies. Neutrophils use immunoglobulins to clear antigen, but their role in immunoglobulin production is unknown. Here we identified neutrophils around the marginal zone (MZ) of the spleen, a B cell area specialized in T cell–independent immunoglobulin responses to circulating antigen. Neutrophils colonized peri-MZ areas after postnatal mucosal colonization by microbes and enhanced their B cell–helper function after receiving reprogramming signals, including interleukin 10 (IL-10), from splenic sinusoidal endothelial cells. Splenic neutrophils induced immunoglobulin class switching, somatic hypermutation and antibody production by activating MZ B cells through a mechanism that involved the cytokines BAFF, APRIL and IL-21. Neutropenic patients had fewer and hypomutated MZ B cells and a lower abundance of preimmune immunoglobulins to T cell–independent antigens, which indicates that neutrophils generate an innate layer of antimicrobial immunoglobulin defense by interacting with MZ B cells.

Montserrat Garcia-Closas and colleagues report a genome-wide association study for bladder cancer. They identify three new susceptibility loci on chromosomes 22q13.1, 19q12 and 2q37.1. We conducted a multi-stage, genome-wide association study of bladder cancer with a primary scan of 591,637 SNPs in 3,532 affected individuals (cases) and 5,120 controls of European descent from five studies followed by a replication strategy, which included 8,382 cases and 48,275 controls from 16 studies. In a combined analysis, we identified three new regions associated with bladder cancer on chromosomes 22q13.1, 19q12 and 2q37.1: rs1014971, (P = 8 × 10−12) maps to a non-genic region of chromosome 22q13.1, rs8102137 (P = 2 × 10−11) on 19q12 maps to CCNE1 and rs11892031 (P = 1 × 10−7) maps to the UGT1A cluster on 2q37.1. We confirmed four previously identified genome-wide associations on chromosomes 3q28, 4p16.3, 8q24.21 and 8q24.3, validated previous candidate associations for the GSTM1 deletion (P = 4 × 10−11) and a tag SNP for NAT2 acetylation status (P = 4 × 10−11), and found interactions with smoking in both regions. Our findings on common variants associated with bladder cancer risk should provide new insights into the mechanisms of carcinogenesis.

The recently recognized Xp11 translocation renal cell carcinomas (RCCs), all of which bear gene fusions involving the TFE3 transcription factor gene, comprise at least one-third of pediatric RCC. Only rare adult cases have been reported, without detailed pathologic analysis. We identified and analyzed 28 Xp11 translocation RCC in patients over the age of 20 years. All cases were confirmed by TFE3 immunohistochemistry, a sensitive and specific marker of neoplasms with TFE3 gene fusions, which can be applied to archival material. Three cases were also confirmed genetically. Patients ranged from ages 22 to 78 years, with a strong female predominance (F:M=22:6). These cancers tended to present at advanced stage; 14 of 28 presented at stage 4, whereas lymph nodes were involved by metastatic carcinoma in 11 of 13 cases in which they were resected. Previously not described and distinctive clinical presentations included dense tumor calcifications such that the tumor mimicked renal lithiasis, and obstruction of the renal pelvis promoting extensive obscuring xanthogranulomatous pyelonephritis. Previously unreported morphologic variants included tumor giant cells, fascicles of spindle cells, and a biphasic appearance that simulated the RCC characterized by a t(6;11)(p21;q12) chromosome translocation. One case harbored a novel variant translocation, t(X;3)(p11;q23). Five of 6 patients with 1 or more years of follow-up developed hematogenous metastases, with 2 dying within 1 year of diagnosis. Xp11 translocation RCC can occur in adults, and may be aggressive cancers that require morphologic distinction from clear cell and papillary RCC. Although they may be uncommon on a percentage basis, given the vast predominance of RCC in adults compared with children, adult Xp11 translocation RCC may well outnumber their pediatric counterparts.

Purpose To determine the frequency and the prognostic value of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutations in patients with nonmuscle invasive bladder tumors according to tumor stage and grade. Patients and Methods Seven hundred seventy-two patients with newly diagnosed bladder tumors were recruited. Tumors were reviewed by expert pathologists. Patients were prospectively followed-up (median, 62.6 months for disease-free patients) through review of hospital records and telephone interviews. The sequence of exons 7 and 10 of FGFR3 was analyzed by polymerase chain reaction and direct sequencing. We assessed the association of mutations with stage and grade. The predictive value of mutations for recurrence, progression, and mortality were assessed using Kaplan-Meier and Cox multivariable models. Results Mutations were more common among low malignant potential neoplasms (LMPN; 77%) and TaG1/TaG2 tumors (61%/58%) than among TaG3 tumors (34%) and T1G3 tumors (17%). The S249C, Y375C, S248C, and G372C mutations accounted for 91.5% of all sequence changes. The A393E substitution was associated with LMPN (P < .001). The F386L polymorphism was more frequent among patients with low-grade tumors (odds ratio, 6.97; 95%CI, 1.40 to 47.06; P = .009). In the multivariable analysis of all superficial tumors, mutations were associated with increased risk of recurrence. However, in the stratified analyses only patients with TaG1 tumors had a significantly higher risk of recurrence (hazard ratio, 2.12; 95%CI, 1.28 to 3.53; P = .004). Conclusion The findings of this large study strongly support the notion that FGFR3 mutations characterize a subgroup of bladder cancers with good prognosis; patients with mutant TaG1 tumors have a higher risk of recurrence; and the F386L variant is selectively associated with low-grade tumors.