Purpose To determine the activity of pembrolizumab as neoadjuvant immunotherapy before radical cystectomy (RC) for muscle-invasive bladder carcinoma (MIBC) for which standard cisplatin-based chemotherapy is poorly used. Patients and Methods In the PURE-01 study, patients had a predominant urothelial carcinoma histology and clinical (c)T≤3bN0 stage tumor. They received three cycles of pembrolizumab 200 mg every 3 weeks before RC. The primary end point in the intention-to-treat population was pathologic complete response (pT0). Biomarker analyses included programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression using the combined positive score (CPS; Dako 22C3 pharmDx assay), genomic sequencing (FoundationONE assay), and an immune gene expression assay. Results Fifty patients were enrolled from February 2017 to March 2018. Twenty-seven patients (54%) had cT3 tumor, 21 (42%) cT2 tumor, and two (4%) cT2-3N1 tumor. One patient (2%) experienced a grade 3 transaminase increase and discontinued pembrolizumab. All patients underwent RC; there were 21 patients with pT0 (42%; 95% CI, 28.2% to 56.8%). As a secondary end point, downstaging to pT<2 was achieved in 27 patients (54%; 95% CI, 39.3% to 68.2%). In 54.3% of patients with PD-L1 CPS ≥ 10% (n = 35), RC indicated pT0, whereas RC indicated pT0 in only 13.3% of those with CPS < 10% (n = 15). A significant nonlinear association between tumor mutation burden (TMB) and pT0 was observed, with a cutoff at 15 mutations/Mb. Expression of several genes in pretherapy lesions was significantly different between pT0 and non-pT0 cohorts. Significant post-therapy changes in the TMB and evidence of adaptive mechanisms of immune resistance were observed in residual tumors. Conclusion Neoadjuvant pembrolizumab resulted in 42% of patients with pT0 and was safely administered in patients with MIBC. This study indicates that pembrolizumab could be a worthwhile neoadjuvant therapy for the treatment of MIBC when limited to patients with PD-L1–positive or high-TMB tumors.

Prospectively evaluate perioperative outcomes and 2-yr follow-up after holmium laser enucleation (HoLEP) and standard open prostatectomy (OP) for treating benign prostatic hyperplasia-related obstructed voiding symptoms, with prostates >70 g. From March 2003 to December 2004, 80 consecutive patients were randomised for surgical treatment with HoLEP (n = 41) or standard OP (n = 39). All patients were preoperatively assessed with International Prostate Symptom Score and International Index of Erectile Function questionnaires and complete urodynamic evaluation. Intraoperative and perioperative parameters such as blood loss, catheter removal, and hospital stays were assessed. Early and late complications were recorded. Patients were evaluated at 1-, 3-, 12-, and 24-mo follow-ups with the same tests. Operating room time was significantly shorter for the OP group (72.09 ± 21.22 min vs. 58.31 ± 11.95 min, p < 0.0001); catheter removal (1.5 ± 1.07 d and 4.1 ± 0.5 d, p < 0.001) and hospital stay (2.7 ± 1.1 d vs. 5.4 ± 1.05 d, p < 0.001) were shorter in the HoLEP group. Blood loss was less and blood transfusions fewer in the HoLEP group (p < 0.001). In both groups urodynamic and uroflowmetry findings improved from baseline, were still evident at the 24-mo follow-up, and were comparable between the two groups. Late complications were also comparable. HoLEP is a feasible technique for treating large prostates. Functional results are similar to OP at the 2-yr follow-up. Reduced catheterisation, hospital stay, and blood loss make HoLEP an attractive option for the treatment of large prostates.

LBA4517 Background: SG is an antibody-drug conjugate composed of an anti-trophoblast cell surface antigen 2 (Trop-2) antibody coupled to SN-38 (a topoisomerase-I inhibitor) with US FDA-accelerated approval for locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC). A multi-cohort, open-label, phase 2 SURE study is evaluating neoadjuvant SG (SURE-01, NCT05226117) or neoadjuvant SG+pembrolizumab followed by adjuvant pembrolizumab (SURE-02, NCT05535218) in MIBC in a flexible design allowing a bladder-sparing approach. We report interim results from SURE-01. Methods: Pts with cT2-4N0M0 MIBC who were ineligible for or refused cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy were planned to receive 4 cycles of neoadjuvant SG 10 mg/kg intravenously (IV) on days 1 and 8, Q3W, followed by radical cystectomy (RC). The trial included pre-post MRI imaging of the pelvis and ctDNA analysis. Pts with clinical complete response (cCR, defined with negative MRI, cystoscopy and ctDNA assays) refusing RC were offered redo transurethral resection of the bladder tumor (reTURBT) followed by observation in case no viable high-grade tumor in the bladder was found. The primary endpoint of the study is to assess the proportion of ypT0N0. The assumptions include a ypT0N0≤20% as H0 and ≥45% as H1 in a single-stage A’Hern’s design. Secondary end points include event-free survival (EFS), cCR rate and OS. Treatment-related adverse events (TRAEs) and safety are assessed using standard criteria (CTCAE v5). Tumor samples underwent comprehensive genomic profiling assay. Results: From 03/22 to 11/23, 21 pts were enrolled. After the initial 8 pts the study was amended with SG at 7.5 mg/Kg dose due to a Grade 5 TRAE. Median age was 71y, 7 pts (33.3%) had a cT3-4N0. Ten pts (47.6%) had a mixed variant histology. All pts received at least 1 cycle of SG: Grade ≥3 TRAE occurred in 9 pts (42.5%), including one Grade 5 event (at 10mg/Kg dose). Toxicity was unrelated to UGT1A1 polymorphism. Ten pts (47.6%) achieved a cCR. Sixteen pts are evaluable for final response at treatment completion: one pt had a disease progression and started palliative therapy, two did not undergo RC due to TRAE. Thirteen pts have undergone surgery (RC: N=10; reTURBT: N=3). ypT0N0-x response was achieved in 6/16 pts (37.5%), 7 (43.7%) an ypT≤1N0-x response. All pts with a residual disease revealed a ctDNA-negative test post-RC. Tumor samples from pts with cCR were enriched in ARID1A and BRCA1/2 mutations vs nonCR: 40 vs 9%, 30 vs 18%; nonCR were enriched in ERBB2 mutations vs cCR: 44 vs 10%. Conclusions: Observed ypT0N0-x responses after neoadjuvant SG showed promising activity in MIBC who have a high unmet need, with a potential to avoid RC. Reduced dose of SG was feasible and the data support the ongoing SURE studies in MIBC. Clinical trial information: NCT05226117 ; NCT05535218 .

TPS4624 Background: MIBC is a systemic disease as >40% of patients (pts) ultimately develop recurrence after radical cystectomy (RC). For pts who cannot receive or refuse cisplatin-based chemotherapy there is no standard-of-care neoadjuvant therapy. Single-agent pembrolizumab, given neoadjuvantly in patients with T2-4N0M0 MIBC, was effective in PURE-01 trial. A proportion of these pts refused RC and were cured with pembro and redo transurethral resection of the bladder tumor (reTURBT; Bandini et al. PMID: 32979511). There are increasing concerns by the pts related to the need to undergo RC whenever they achieve a clinical complete response (cCR) with TURBT and systemic therapy. INCB099280 is a potent, orally bioavailable, selective, small molecule that targets PD-L1 that is being developed for the treatment of advanced malignant diseases. A phase 1, dose-escalation and expansion study is ongoing in pts with select advanced solid tumors (NCT04242199); safety and preliminary efficacy results have been reported (Prenen et al. ESMO-IO 2023). Our hypothesis is that INCB099280 can be offered in biomarker-selected pts as a maintenance therapy instead of any additional treatment, provided that a cCR after the induction phase is obtained. Methods: Pts should have a predominant urothelial carcinoma (UC) histology, have a clinical stage T2-T4N0M0 MIBC, be ineligible for or refuse to receive cisplatin-based chemotherapy. The study will also select pts with a circulating tumor DNA (ctDNA)-positive test (Signatera ctDNA assay) and will be staged with pelvic MRI. Pts will receive 12 weeks of INCB099280 at the dose of 400 mg twice daily (BID), continuously. Restaging will be planned with ctDNA, imaging and reTURBT. Pts who will achieve a cCR (i.e., no evidence of residual disease at the histological examination, clearance of ctDNA and the evidence of no residual detectable disease at cross-sectional imaging, evaluated locally) will receive additional INCB099280 400 mg BID for a maintenance period of 12 months. Pts with evidence of high grade or infiltrating residual disease will be discontinued from the study. Those with a Ta/T1-low grade disease will be managed according to physician’s preference: they may be eligible to continue within the study protocol and receive maintenance INCB099280 400 mg BID for a total period of 12 months. The primary endpoint is the proportion of cCR and the study is planned according to A'Hern one-stage binomial design, with H0 ≤5% and H1 ≥20%, 5% one-sided Alpha, 80% power and 10% drop-out rate. The overall sample size Will be of 30 pts. Secondary endpoints will include safety (CTCAE v.5.0), event-free survival, bladder-intact overall survival (OS) and OS (EUCT number: 2024-511029-73-00). Clinical trial information: 2024-511029-73-00.

BACKGROUND: Radical cystectomy (RC) shows an important impact on quality of life (QoL), for various clinical aspects. The aim of our study was to evaluate the short-term bowel function in patients that underwent RC.METHODS: Two hundred and six patients with MIBC underwent RC with ONB or IC urinary diversion. QoL was measured using the EORTC QLQ C30 and the Short-Form SF-36 questionnaires before surgery and at 12 months postoperatively. Baseline characteristics, including demographic profile, BMI, Charlson Comorbidity Index (CCI), modified Frailty Index (m-FI), pathological tumor stage, Clavien-Dindo grade, and neo-adjuvant chemotherapy were recorded and compared.RESULTS: The uni-variate and multivariate analysis (OR) were performed for constipation, diarrhea and m-FI of patients underwent RC for localized MIBC according to global health status score (poor/good vs very good). Multivariate analysis showed that constipation medium/high was significant associated with global health status poor/good (OR=2.39; 95% CI: 1.22-4.71; P=0.01); Diarrhea medium/high was associated with global health status poor/good (OR=2.85; 95% CI:1.18-6.92; P=0.02), and m-FI ≥2 score (OR=2.13; 95% CI: 0.99-4.57; P=0.05).CONCLUSIONS: Diarrhea and constipation are associated with a lower QoL in cystectomized patients, both with ONB or IC urinary diversion; such association is especially significant in more fragile patients (Frailty Index ≥2).