Abstract Congenital neutropenia and cyclic neutropenia are disorders of neutrophil production predisposing patients to recurrent bacterial infections. Recently the locus for autosomal dominant cyclic neutropenia was mapped to chromosome 19p13.3, and this disease is now attributable to mutations of the gene encoding neutrophil elastase (the ELA2 gene). The authors hypothesized that congenital neutropenia is also due to mutations of neutrophil elastase. Patients with congenital neutropenia, cyclic neutropenia, or Shwachman-Diamond syndrome were referred to the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Referring physicians provided hematologic and clinical data. Mutational analysis was performed by sequencing polymerase chain reaction (PCR)-amplified genomic DNA for each of the 5 exons of the neutrophil ELA2 gene and 20 bases of the flanking regions. RNA from bone marrow mononuclear cells was used to determine if the affected patients expressed both the normal and the abnormal transcript. Twenty-two of 25 patients with congenital neutropenia had 18 different heterozygous mutations. Four of 4 patients with cyclic neutropenia and 0 of 3 patients with Shwachman-Diamond syndrome had mutations. For 5 patients with congenital neutropenia having mutations predicted to alter RNA splicing or transcript structure, reverse transcriptase-PCR showed expression of both normal and abnormal transcripts. In cyclic neutropenia, the mutations appeared to cluster near the active site of the molecule, whereas the opposite face was predominantly affected by the mutations found in congenital neutropenia. This study indicates that mutations of the gene encoding neutrophil elastase are probably the most common cause for severe congenital neutropenia as well as the cause for sporadic and autosomal dominant cyclic neutropenia.

The main features of severe congenital neutropenia are the onset of severe bacterial infections early in life, a paucity of mature neutrophils, and an increased risk of leukemia. In many patients, the genetic causes of severe congenital neutropenia are unknown.

Summary In severe congenital neutropenia (SCN), long‐term therapy with granulocyte colony‐stimulating factor (G‐CSF) has reduced mortality from sepsis, revealing an underlying predisposition to myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia (MDS/AML). We have reported the early pattern of evolution to MDS/AML, but the long‐term risk remains uncertain. We updated a prospective study of 374 SCN patients on long‐term G‐CSF enrolled in the Severe Chronic Neutropenia International Registry. Long‐term, the annual risk of MDS/AML attained a plateau (2·3%/year after 10 years). This risk now appears similar to, rather than higher than, the risk of AML in Fanconi anaemia and dyskeratosis congenita.

JAGN1 (Jagunal-homolog1) is a ER-resident transmembrane protein which is part of the early secretory pathway and granulocyte colony-stimulating factor receptor mediated signaling. Autosomal recessively inherited variants in the JAGN1 gene lead to congenital neutropenia, early-onset bacterial infections, aphthosis and skin abscesses due to aberrant differentiation and maturation of neutrophils. In addition, bone metabolism disorders and a syndromic phenotype, including facial features, short stature and neurodevelopmental delay, have been reported in affected patients. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) is a treatment option for patients who respond poorly to therapy with colony-stimulating factors (GM-CSF, G-CSF) and those who suffer from complicated infections despite treatment. In a retrospective multicenter study by EBMT IEWP in close collaboration with ESID and the French Neutropenia registry, data from 32 patients with JAGN1 deficiency were collected to describe the natural course of the disease, perform a phenotype-genotype analysis and evaluate the responses to various treatment modalities. Patients presented with nine distinct homozygous mutations in JAGN1. All patients experienced early-onset infectious complications. Twelve patients presented a syndromic phenotype with short stature and facial features. Neurodevelopmental delay was observed only in four patients from three families. The most common variant c.3G>A p.Met1, found in nine patients in our cohort was never connected to extramedullary symptoms except for a short stature in one patient, whereas patients with the variants c.63G>T, p.Glu21Asp and c130c>T p.His44 Tyr presented more often with syndromic facial features and bone metabolism disorders. Six patients received allogeneic stem cell transplantation due to therapy-refractory neutropenia and severe infections, and one received the graft because of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (AML). Two patients had to undergo a second transplantation because of autologous reconstitution despite receiving myeloablative regimens. One untransplanted patient died at the age of five years due to pancolitis and septicemia. All 31 other patients were reported to be alive and healthy at the last follow-up under supportive care.