Endothelium regulates vascular tone by influencing the contractile activity of vascular smooth muscle. This regulatory effect of the endothelium on blood vessels has been shown to be impaired in atherosclerotic arteries in humans and animals and in animal models of hypertension.To determine whether patients with essential hypertension have an endothelium-dependent abnormality in vascular relaxation, we studied the response of the forearm vasculature to acetylcholine (an endothelium-dependent vasodilator) and sodium nitroprusside (a direct dilator of smooth muscle) in 18 hypertensive patients (mean age [+/- SD], 50.7 +/- 10 years; 10 men and 8 women) two weeks after the withdrawal of antihypertensive medications and in 18 normal controls (mean age, 49.9 +/- 9; 9 men and 9 women). The drugs were infused at increasing concentrations into the brachial artery, and the response in forearm blood flow was measured by strain-gauge plethysmography.The basal forearm blood flow was similar in the patients and controls (mean +/- SD, 3.4 +/- 1.3 and 3.7 +/- 0.8 ml per minute per 100 ml of forearm tissue, respectively; P not significant). The responses of blood flow and vascular resistance to acetylcholine were significantly reduced in the hypertensive patients (P less than 0.0001); maximal forearm flow was 9.1 +/- 5 ml per minute per 100 ml in the patients and 20.0 +/- 8 ml per minute per 100 ml in the controls (P less than 0.0002). However, there were no significant differences between groups in the responses of blood flow and vascular resistance to sodium nitroprusside. Because the vasodilator effect of acetylcholine might also be due to presynaptic inhibition of the release of norepinephrine by adrenergic nerve terminals, the effect of acetylcholine was assessed during phentolamine-induced alpha-adrenergic blockade. Under these conditions, it was also evident that the responses to acetylcholine were significantly blunted in the hypertensive patients (P less than 0.03).Endothelium-mediated vasodilation is impaired in patients with essential hypertension. This defect may play an important part in the functional abnormalities of resistance vessels that are observed in hypertensive patients.

To study the mechanism and hemodynamic significance of myocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy, 20 patients (nine with resting left ventricular outflow tract obstruction greater than or equal to 30 mm Hg) with a history of angina pectoris and angiographically normal coronary arteries underwent a pacing study with measurement of great cardiac vein flow, lactate and oxygen content, and left ventricular filling pressure. Compared with 28 control subjects without hypertrophic cardiomyopathy, their resting coronary blood flow was higher (91 +/- 27 vs 66 +/- 17 ml/min; p less than .001) and their coronary resistance was lower (1.13 +/- 0.38 vs 1.55 +/- 0.45 mm Hg/ml/min; p less than .001). Left ventricular end-diastolic pressure (16 +/- 6 vs 11 +/- 3 mm Hg; p less than .001) and pulmonary arterial wedge pressure (13 +/- 5 vs 7 +/- 3 mm Hg; p less than .001) were significantly higher in patients with hypertrophic cardiomyopathy. During pacing, coronary flow rose in both groups, although coronary and myocardial hemodynamics differed greatly. In contrast to the linear increase in flow in control subjects up to heart rate of 150 beats/min (66 +/- 17 to 125 +/- 28 ml/min), patients with hypertrophic cardiomyopathy demonstrated an initial rise in flow to 133 +/- 31 ml/min at an intermediate heart rate of 130 beats/min. At this point, 12 of 20 patients developed their typical chest pain. With continued pacing to a heart rate of 150 beats/min, mean coronary flow fell to 114 +/- 29 ml/min (p less than .002), with 18 of 20 patients experiencing their typical chest pain and metabolic evidence of myocardial ischemia. This fall in coronary flow was associated with a substantial rise in left ventricular end-diastolic pressure (30 +/- 9 mm Hg immediately after peak pacing). In the 14 patients whose coronary flow actually fell from intermediate to peak pacing, the rise in left ventricular end-diastolic pressure in the same interval was greater than that of the six patients whose flow remained unchanged or increased (11 +/- 8 vs 2 +/- 2 mm Hg; p less than .01). In addition, despite metabolic and hemodynamic evidence of myocardial ischemia, the arteriovenous O2 difference actually narrowed at peak pacing. Thus most patients with hypertrophic cardiomyopathy achieved maximum coronary vasodilation and flow at modest increases in heart rate. Elevation in left ventricular filling pressure, probably related to ischemia-induced changes in ventricular compliance, was associated with a decline in coronary flow.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)

The National Heart, Lung and Blood Institute Type II Coronary Intervention Study, a double-blind, placebo-controlled trial, evaluated the efficacy of reduction in cholesterol levels induced by cholestyramine on progression of coronary artery disease (CAD). The rate of CAD progression in patients treated with cholestyramine plus diet was compared with that of patients treated with placebo plus diet. CAD progression was defined angiographically. Significant decrease in total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDLc) and increases in high-density lipoprotein cholesterol (HDLc), as well as in HDLc/TC and HDLc/LDLc ratios, were observed with cholestyramine. HDLc change was due to increase in HDL2A and HDL2B. When the relationship between CAD progression and lipid changes was examined independent of specific treatment group, a significant inverse relationship was found between progression at 5 years and the combination of an increase in HDLc and a decrease in LDLc; changes in HDLc/TC and HDLc/LDLc were the best predictors of CAD change. While the testing of these relationships independent of treatment group was not part of the initial study design, the trends were observed in both the placebo-treated and cholestyramine-treated groups. Moreover, with multivariate analysis, the effect of cholestyramine treatment on CAD progression was eliminated by adding changes in HDLc/TC to the regression model. These findings support the hypothesis that increases in HDLc and decreases in TC (or LDLc) can prevent or delay CAD progression.

Restenosis occurs commonly after coronary angioplasty and atherectomy, but the causes of restenosis are poorly understood. Recently, it has been found that cytomegalovirus (CMV) DNA is present in restenotic lesions from atherectomy specimens. This and other evidence suggest that CMV may have a role in the process of restenosis.We prospectively studied 75 consecutive patients undergoing directional coronary atherectomy for symptomatic coronary artery disease. Before atherectomy was performed, we measured blood levels of anti-CMV IgG antibodies to determine whether previous exposure to CMV increased the risk of restenosis, as determined by coronary angiography performed six months after atherectomy.After atherectomy, the mean (+/- SD) minimal luminal diameter of the target vessel was greater in the 49 patients who were seropositive for CMV than in the 26 patients who were seronegative (3.18 +/- 0.51 mm vs. 2.89 +/- 0.45 mm, P=0.01). After six months, however, the seropositive patients had a greater reduction in the luminal diameter (1.24 +/- 0.83 mm vs. 0.68 +/- 0.69 mm, P = 0.003), resulting in a significantly higher rate o restenosis in the seropositive patients (43 percent vs. 8 percent, P = 0.002). In a multivariable logistic-regression model, CMV seropositivity and the CMV titer were independently predictive of restenosis (odds ratios, 12.9 and 8.1, respectively). There was no evidence of acute infection, since the titer of anti-CMV IgG antibodies did not increase over time and tests for anti-CMV IgM antibodies were negative in all patients.Prior infection with CMV is strong independent risk factor for restenosis after coronary atherectomy. If confirmed, these findings may help identify patients at risk for restenosis.

When angina occurs in patients with hypertension, it is usually attributed to coronary artery disease or left ventricular hypertrophy. To determine the contribution of coronary microvascular abnormalities to angina in patients with hypertension, we evaluated hypertensive patients without coronary artery disease or left ventricular hypertrophy by measuring the coronary responses to rapid atrial pacing before and after administration of ergonovine. We compared 12 hypertensive patients who had pacing-induced angina with 13 normotensive subjects without such angina. The two groups had similar coronary flow (in the great cardiac vein) at rest; however, pacing increased coronary flow less in hypertensive patients with angina than in normotensive subjects (48 vs. 83 percent; P = 0.05). In the hypertensive patients with angina, pacing after ergonovine increased coronary flow by only 32 percent (as compared with 48 percent before ergonovine; P less than 0.05) and decreased coronary resistance by 15 percent (as compared with 28 percent before ergonovine; P less than 0.05), indicating the presence of ergonovine-induced vasoconstriction. In normotensive subjects, in contrast, cardiac pacing after ergonovine increased coronary flow by 112 percent (P less than 0.001), and its effect on coronary resistance was not different from that of pacing before ergonovine. The hypertensive patients with angina had a significant increase in myocardial oxygen extraction during pacing after ergonovine and less of an increase in myocardial lactate consumption - a response consistent with the presence of myocardial ischemia. Thus, angina in hypertensive patients without epicardial coronary disease may be caused by myocardial ischemia, which appears to be due to an abnormally elevated resistance of the coronary microvasculature.

We conducted a pilot study to evaluate the feasibility of transendocardial delivery of autologous bone marrow (ABM) strategy in patients with severe symptomatic chronic myocardial ischemia not amenable to conventional revascularization. Transendocardial injection of ABM cells appears to enhance perfusion of ischemic porcine myocardium. Ten patients underwent transendocardial injection of freshly aspirated and filtered unfractionated ABM using left ventricular electromechanical guidance. Twelve injections of 0.2 ml each were successfully delivered into ischemic noninfarcted myocardium pre-identified by single-photon emission computed tomography perfusion imaging. Autologous bone marrow injection was successful in all patients and was associated with no serious adverse effects; in particular, there was no arrhythmia, evidence of infection, myocardial inflammation, or increased scar formation. Two patients were readmitted for recurrent chest pain. At three months, Canadian Cardiovascular Society angina score significantly improved (3.1 ± 0.3 vs. 2.0 ± 0.94, p = 0.001), as well as stress-induced ischemia occurring within the injected territories (2.1 ± 0.8 vs. 1.6 ± 0.8, p < 0.001). Treadmill exercise duration, available in nine patients, increased, but the change was not significant (391 ± 155 vs. 485 ± 198, p = 0.11). This study provides preliminary clinical data indicating feasibility of catheter-based transendocardial delivery of ABM to ischemic myocardium.

To study the mechanism of chest pain in patients vvith insignificant large vessel coronary artery disease, 22 patients underwent great cardiac vein flow, coronary resistance and lactate determinations at rest and with coronary sinus pacing followed by coronary arteriography. Nine patients experiencing chest pain with pacing demonstrated significantly lesser increase in flow from base-line values (45 ± 30versus86 ± 50% [mean ± standard deviation], p < 0.025), lesser decrease from baseline in resistance (-28 ± 18 versus -44 ± 11%, p < 0.001) and less lactate consumption (25.0 ± 23.6 versus 45.6 ± 19.0 mmol ml/min, p < 0.025) compared with the 13 patients without pacing-induced chest pain. Pacing conducted during the cold pressor test elicited similar abnormalities in those patients experiencing chest pain and those who did not: four of eight patients experiencing chest pain demonstrated a lowered or new anginal threshold compared with that of the control pacing study. Coronary arteriography during the cold pressor test revealed no significant change in epicardial coronary artery dimension. After administration of ergonovine, 0.15 mg intravenously, 2 of 20 patients experienced spontaneous chest pain, which was associated with the greatest decrease in flow ( - 13 and -21%, respectively) and increase in resistance ( + 26 and +39%, respectively) of any patient. Pacing resulted in chest pain in 10 of the remaining 18 patients, including 5 patients who had not experienced chest pain during the control pacing study. Although none of these patients exhibited significant epicardial coronary artery narrowing on arteriography, their flow increased less (38 ± 12 versus 126 ± 68%, p < 0.001), resistance decreased less ( -18 ± 4 versus -50 ± 13%, p < 0.001) and was associated with less lactate consumption (32.7 ± 25.2 versus 70.1 ± 29.4mmolml/min, p < 0.01) than in patients not experiencing chest pain. Eight of the 12 patients developing chest pain demonstrated a decreased or new anginal threshold compared with that elicited by pacing during the control study. These findings suggest that some patients with atypical chest pain have inappropriate coronary arteriolar or small coronary artery constriction with abnormal vasodilator reserve in response to atrial pacing. The abnormality can be unmasked or exacerbated in some patients by vasoconstrictor stimuli, but cannot be identified with standard angiographic assessment of "spasm" because abnormal vasoconstriction occurs in vessels too small to be visualized by angiography.

Verapamil improves exercise capacity in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), but its mechanism of action are unknown. We examined the effects of oral verapamil (320-480 mg/day) on resting left ventricular (LV) systolic and diastolic function in patients with HCM. High-temporal-resolution time-activity curves from gated technetium-99m radionuclide angiograms were analyzed before and after verapamil therapy in 40 patients, of whom 16 were also studied during propranolol therapy (80-960 mg/day). All but one patient had normal or supranormal systolic function, but 70% had evidence of diastolic dysfunction, defined as peak LV filling rate (PFR) less than 2.5 end-diastolic volumes (EDV)/sec or time to PFR greater than 80 msec. Verapamil did not change LV ejection fraction, peak ejection rate or ejection time, but did increase PFR (control 3.3 +/- 1.0 EDV/sec, verapamil 4.1 +/- 1.1 EDV/sec; p less than 0.001) and reduce time to PFR (control 187 +/- 56 msec, verapamil, 159 +/- 34 msec; p less than 0.001). Only 30% of patients had evidence of diastolic dysfunction during verapamil. In contrast, propranolol did not change LV ejection fraction, PFR or time to PFR, but did prolong ejection time and reduce peak ejection rate. Thus, LV diastolic filling is abnormal in a high percentage of patients with HCM, and verapamil normalizes or improves these abnormalities without altering systolic function. This mechanism may contribute to the clinical improvement of many HCM patients during verapamil therapy.

Clinical and morphologic features of transmural myocardial infarction (associated with insignificant or absent atherosclerosis of the extramural coronary arteries) are described in seven patients with hypertrophic cardiomyopathy. Marked chronic congestive heart failure associated with supraventricular arrhythmias occurred in six of the seven patients, each of whom had no or mild left ventricular outflow tract obstruction under basal conditions. No patient had typical angina pectoris, and only one patient had clinically evident acute myocardial infarction. Infarction may have caused cardiac arrest in one other patient, but was "silent" in the remaining five patients. At necropsy, six of the seven patients had extensive myocardial scarring involving the ventricular septum, left ventricular free wall and one or both left ventricular papillary muscles; in four patients portions of the right ventricular wall were also scarred. Six patients had dilated ventricular cavities, including two who were known to have nondilated ventricular cavities earlier in their clinical course. It is concluded that transmural myocardial infarction in the absence of significant coronary atherosclerosis is a not uncommon finding (prevalence rate 15 percent) in a population of patients who had died from hypertrophic cardiomyopathy. Although transmural infarction is possibly a secondary event, it more likely contributes causally to the clinical deterioration of some patients with hypertrophic cardiomyopathy, leading to ventricular dilatation and progressive fatal cardiac failure.