In two of three phase 3 trials, pirfenidone, an oral antifibrotic therapy, reduced disease progression, as measured by the decline in forced vital capacity (FVC) or vital capacity, in patients with idiopathic pulmonary fibrosis; in the third trial, this end point was not achieved. We sought to confirm the beneficial effect of pirfenidone on disease progression in such patients.

Background Idiopathic pulmonary fibrosis is a progressive and fatal lung disease with inevitable loss of lung function. The CAPACITY programme (studies 004 and 006) was designed to confirm the results of a phase 2 study that suggested that pirfenidone, a novel antifibrotic and anti-inflammatory drug, reduces deterioration in lung function in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Methods In two concurrent trials (004 and 006), patients (aged 40–80 years) with idiopathic pulmonary fibrosis were randomly assigned to oral pirfenidone or placebo for a minimum of 72 weeks in 110 centres in Australia, Europe, and North America. In study 004, patients were assigned in a 2:1:2 ratio to pirfenidone 2403 mg/day, pirfenidone 1197 mg/day, or placebo; in study 006, patients were assigned in a 1:1 ratio to pirfenidone 2403 mg/day or placebo. The randomisation code (permuted block design) was computer generated and stratified by region. All study personnel were masked to treatment group assignment until after final database lock. Treatments were administered orally, 801 mg or 399 mg three times a day. The primary endpoint was change in percentage predicted forced vital capacity (FVC) at week 72. Analysis was by intention to treat. The studies are registered with ClinicalTrials.gov, numbers NCT00287729 and NCT00287716. Findings In study 004, 174 of 435 patients were assigned to pirfenidone 2403 mg/day, 87 to pirfenidone 1197 mg/day, and 174 to placebo. In study 006, 171 of 344 patients were assigned to pirfenidone 2403 mg/day, and 173 to placebo. All patients in both studies were analysed. In study 004, pirfenidone reduced decline in FVC (p=0·001). Mean FVC change at week 72 was −8·0% (SD 16·5) in the pirfenidone 2403 mg/day group and −12·4% (18·5) in the placebo group (difference 4·4%, 95% CI 0·7 to 9·1); 35 (20%) of 174 versus 60 (35%) of 174 patients, respectively, had a decline of at least 10%. A significant treatment effect was noted at all timepoints from week 24 and in an analysis over all study timepoints (p=0·0007). Mean change in percentage FVC in the pirfenidone 1197 mg/day group was intermediate to that in the pirfenidone 2403 mg/day and placebo groups. In study 006, the difference between groups in FVC change at week 72 was not significant (p=0·501). Mean change in FVC at week 72 was −9·0% (SD 19·6) in the pirfenidone group and −9·6% (19·1) in the placebo group, and the difference between groups in predicted FVC change at week 72 was not significant (0·6%, −3·5 to 4·7); however, a consistent pirfenidone effect was apparent until week 48 (p=0·005) and in an analysis of all study timepoints (p=0·007). Patients in the pirfenidone 2403 mg/day group had higher incidences of nausea (125 [36%] of 345 vs 60 [17%] of 347), dyspepsia (66 [19%] vs 26 [7%]), vomiting (47 [14%] vs 15 [4%]), anorexia (37 [11%] vs 13 [4%]), photosensitivity (42 [12%] vs 6 [2%]), rash (111 [32%] vs 40 [12%]), and dizziness (63 [18%] vs 35 [10%]) than did those in the placebo group. Fewer overall deaths (19 [6%] vs 29 [8%]) and fewer deaths related to idiopathic pulmonary fibrosis (12 [3%] vs 25 [7%]) occurred in the pirfenidone 2403 mg/day groups than in the placebo groups. Interpretation The data show pirfenidone has a favourable benefit risk profile and represents an appropriate treatment option for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Funding InterMune.

To better define the prevalence, presentation, primary sites and survival of patients with Carcinomatous involvement of the pleura, we reviewed 96 cases of carcinoma of the pleura diagnosed by cytopathology or closed pleural biopsy at Colorado General Hospital from 1960 to 1975. Carcinomatous pleura) metastasis was present in 43/100,000 persons admitted to the hospital. The most common primary sites were lung in 32 of 96 (33 per cent), breast in 20 of 96 (20.9 per cent), ovary in nine of 96 (9.3 per cent) and stomach in seven of 96 (7.3 per cent). The incidence of pleural metastasis per type of carcinoma was lung in 32 of 459 (7.0 per cent), stomach in seven of 195 (3.6 per cent), breast in 20 of 645 (3.1 per cent) and ovary in nine of 303 (2.9 per cent). Chief presenting symptoms included dyspnea (57 per cent), cough (43 per cent) and chest pain (26 per cent); however, 22 of 96 subjects (23 per cent) were asymptomatic. Ninety-two per cent of the lung, breast and ovarian malignant effusions were ipsilateral to the primary lesion. The malignant pleural effusions were usually clear or serosanguineous exudates with a protein content of 3.7 ± 0.2 g/100 ml (mean ± standard error of the mean (SEM); lactic dehydrogenase 134 ± 15 lU/liter; glucose 120 ± 13 mg/100 ml, white blood cell count 2,250 ± 400/mm3. Mean survival was 3.1 ± 0.5 months (after diagnosis of pleural metastasis) with 54 per cent mortality within one month and 84 per cent mortality by six months. A malignant pleural effusion provided the basis for the first diagnosis of cancer in 44 of 96 patients (46 per cent). Pleural involvement, although often asymptomatic, is an ominous finding usually representing widespread metastases. Lung, breast, ovary and stomach were the most frequent primary sites, with carcinoma of the lung being the most common to involve the pleura; however, its incidence was relatively low. A malignant pleural effusion frequently represents the first evidence of cancer.

To determine the demographics, clinical presentations, pathological findings, and the effectiveness of treatment in 110 patients with thoracic endometriosis syndrome (TES).Retrospective analysis based on data published in the English medical literature.The mean age at presentation of TES was 35 +/- 0.6 years (+/- standard error of the mean) with a range from 15 to 54. The trends of age-specific incidence for pelvic endometriosis and TES were similar. The peak incidence for pelvic endometriosis occurred between 24 and 29 years, whereas the peak incidence for TES was between 30 and 34 years. Pneumothorax was the most common presentation, occurring in 80 of 110 (73%), followed by hemothorax in 15 (14%), hemoptysis in 8 (7%), and lung nodules in 7 (6%). The right hemithorax was involved in more than 90% of all manifestations except for nodules. Hemothorax was more often associated with presence of pleural and pelvic endometriosis compared with other manifestations (P < 0.003, P < 0.02). Compared with hormonal treatment, surgical pleurodesis resulted in low recurrence rate for pneumothorax or hemothorax among patients treated with danazol or oral contraceptives.There is a significant association between the presence of pelvic endometriosis and TES, with the latter occurring approximately 5 years later. Pneumothorax is the most common manifestation. The most plausible explanation for pathogenesis involves peritoneal-pleural movement of endometrial tissue through diaphragmatic defects and microembolization through pelvic veins. Diagnosis is established on clinical grounds in most cases. Surgical pleural abrasion is superior to hormonal treatment in the long-term management of pneumothorax. Earlier diagnosis and effective therapy of TES can decrease the morbidity of this disease in women during their reproductive period.

Rationale: The 6-minute-walk test (6MWT) is a practical and clinically meaningful measure of exercise tolerance with favorable performance characteristics in various cardiac and pulmonary diseases. Performance characteristics in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) have not been systematically evaluated.Objectives: To assess the reliability, validity, and responsiveness of the 6MWT and estimate the minimal clinically important difference (MCID) in patients with IPF.Methods: The study population included all subjects completing a 6MWT in a clinical trial evaluating interferon gamma-1b (n = 822). Six-minute walk distance (6MWD) and other parameters were measured at baseline and at 24-week intervals using a standardized protocol. Parametric and distribution-independent correlation coefficients were used to assess the strength of the relationships between 6MWD and measures of pulmonary function, dyspnea, and health-related quality of life. Both distribution-based and anchor-based methods were used to estimate the MCID.Measurements and Main Results: Comparison of two proximal measures of 6MWD (mean interval, 24 d) demonstrated good reliability (coefficient = 0.83; P < 0.001). 6MWD was weakly correlated with measures of physiologic function and health-related quality of life; however, values were consistently and significantly lower for patients with the poorest functional status, suggesting good construct validity. Importantly, change in 6MWD was highly predictive of mortality; a 24-week decline of greater than 50 m was associated with a fourfold increase in risk of death at 1 year (hazard ratio, 4.27; 95% confidence interval, 2.57– 7.10; P < 0.001). The estimated MCID was 24–45 m.Conclusions: The 6MWT is a reliable, valid, and responsive measure of disease status and a valid endpoint for clinical trials in IPF.

Several predictors of mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis have been described; however, there is a need for a practical and accurate method of quantifying the prognosis of individual patients.Develop a practical mortality risk scoring system for patients with idiopathic pulmonary fibrosis.We used a Cox proportional hazards model and data from two clinical trials (n = 1,099) to identify independent predictors of 1-year mortality among patients with idiopathic pulmonary fibrosis. From the comprehensive model, an abbreviated clinical model comprised of only those predictors that are readily and reliably ascertained by clinicians was derived. Beta coefficients for each predictor were then used to develop a practical mortality risk scoring system.Independent predictors of mortality included age, respiratory hospitalization, percent predicted FVC, 24-week change in FVC, percent predicted carbon monoxide diffusing capacity, 24-week change in percent predicted carbon monoxide diffusing capacity, and 24-week change in health-related quality of life. An abbreviated clinical model comprising only four predictors (age, respiratory hospitalization, percent predicted FVC, and 24-wk change in FVC), and the corresponding risk scoring system produced estimates of 1-year mortality risk consistent with observed data (9.9% vs. 9.7%; C statistic = 0.75; 95% confidence interval, 0.71–0.79).The prognosis for patients with idiopathic pulmonary fibrosis may be accurately determined using four readily ascertainable predictors. Our simplified scoring system may be a valuable tool for determining prognosis and guiding clinical management. Additional research is needed to validate the applicability and accuracy of the scoring system.

The purpose of this study was to determine bedside criteria for discontinuation of mechanical ventilation. The resting minute ventilation (MV), maximal voluntary ventilation (MVV) and peak negative pressure on maximal inspiration (PNP) were studied in 100 consecutive patients receiving assisted ventilation. Seventysix patients (Group 1) had MV less than 10 L/min and could double the MV with an MVV maneuver. All Group 1 patients could have mechanical ventilation discontinued. Seventeen patients (Group 2) could not double their resting MV with an MVV maneuver and required further ventilatory assistance. Seven patients (Group 3) could not double their resting MV with an MVV maneuver but did not require further mechanical ventilation. Patients whose PNP was greater than 30 cm H2O less than atmospheric were always able to have mechanical ventilation discontinued. The ease with which these measurements can be performed at the bedside and their high degree of predictability make them useful in acute respiratory care. The purpose of this study was to determine bedside criteria for discontinuation of mechanical ventilation. The resting minute ventilation (MV), maximal voluntary ventilation (MVV) and peak negative pressure on maximal inspiration (PNP) were studied in 100 consecutive patients receiving assisted ventilation. Seventysix patients (Group 1) had MV less than 10 L/min and could double the MV with an MVV maneuver. All Group 1 patients could have mechanical ventilation discontinued. Seventeen patients (Group 2) could not double their resting MV with an MVV maneuver and required further ventilatory assistance. Seven patients (Group 3) could not double their resting MV with an MVV maneuver but did not require further mechanical ventilation. Patients whose PNP was greater than 30 cm H2O less than atmospheric were always able to have mechanical ventilation discontinued. The ease with which these measurements can be performed at the bedside and their high degree of predictability make them useful in acute respiratory care.

MATTHAY, RICHARD A. M.D.; SCHWARZ, MARVIN I. M.D.; PETTY, THOMAS L.; STANFORD, RAY E. M.D.; GUPTA, RAMESH C. M.D.; SAHN, STEVEN A. M.D.; STEIGERWALD, JAMES C. M.D. Author Information