Sleep-disordered breathing is associated with major morbidity and mortality. However, its prevalence has mainly been selectively studied in populations at risk for sleep-disordered breathing or cardiovascular diseases. Taking into account improvements in recording techniques and new criteria used to define respiratory events, we aimed to assess the prevalence of sleep-disordered breathing and associated clinical features in a large population-based sample.Between Sept 1, 2009, and June 30, 2013, we did a population-based study (HypnoLaus) in Lausanne, Switzerland. We invited a cohort of 3043 consecutive participants of the CoLaus/PsyCoLaus study to take part. Polysomnography data from 2121 people were included in the final analysis. 1024 (48%) participants were men, with a median age of 57 years (IQR 49-68, range 40-85) and mean body-mass index (BMI) of 25·6 kg/m(2) (SD 4·1). Participants underwent complete polysomnographic recordings at home and had extensive phenotyping for diabetes, hypertension, metabolic syndrome, and depression. The primary outcome was prevalence of sleep-disordered breathing, assessed by the apnoea-hypopnoea index.The median apnoea-hypopnoea index was 6·9 events per h (IQR 2·7-14·1) in women and 14·9 per h (7·2-27·1) in men. The prevalence of moderate-to-severe sleep-disordered breathing (≥15 events per h) was 23·4% (95% CI 20·9-26·0) in women and 49·7% (46·6-52·8) in men. After multivariable adjustment, the upper quartile for the apnoea-hypopnoea index (>20·6 events per h) was associated independently with the presence of hypertension (odds ratio 1·60, 95% CI 1·14-2·26; p=0·0292 for trend across severity quartiles), diabetes (2·00, 1·05-3·99; p=0·0467), metabolic syndrome (2·80, 1·86-4·29; p<0·0001), and depression (1·92, 1·01-3·64; p=0·0292).The high prevalence of sleep-disordered breathing recorded in our population-based sample might be attributable to the increased sensitivity of current recording techniques and scoring criteria. These results suggest that sleep-disordered breathing is highly prevalent, with important public health outcomes, and that the definition of the disorder should be revised.Faculty of Biology and Medicine of Lausanne, Lausanne University Hospital, Swiss National Science Foundation, Leenaards Foundation, GlaxoSmithKline, Ligue Pulmonaire Vaudoise.

Compared to other common complex diseases, it has proved remarkably difficult to establish the genetic basis of blood-pressure elevation. A multi-stage genome-wide association study involving 200,000 individuals of European descent provides some of the missing detail in the genetic picture. The study identified 16 relevant loci, of which only 6 contain genes previously known or suspected to regulate blood pressure. An association was found between hypertension, the thickness of the left ventricular wall, stroke and coronary artery disease, but not kidney disease or kidney function. Comparison with data from more than 75,000 people of East Asian, South Asian and African ancestries confirmed that many of the variants identified in European-ancestry subjects also influence blood pressure in other populations. Blood pressure is a heritable trait1 influenced by several biological pathways and responsive to environmental stimuli. Over one billion people worldwide have hypertension (≥140 mm Hg systolic blood pressure or ≥90 mm Hg diastolic blood pressure)2. Even small increments in blood pressure are associated with an increased risk of cardiovascular events3. This genome-wide association study of systolic and diastolic blood pressure, which used a multi-stage design in 200,000 individuals of European descent, identified sixteen novel loci: six of these loci contain genes previously known or suspected to regulate blood pressure (GUCY1A3–GUCY1B3, NPR3–C5orf23, ADM, FURIN–FES, GOSR2, GNAS–EDN3); the other ten provide new clues to blood pressure physiology. A genetic risk score based on 29 genome-wide significant variants was associated with hypertension, left ventricular wall thickness, stroke and coronary artery disease, but not kidney disease or kidney function. We also observed associations with blood pressure in East Asian, South Asian and African ancestry individuals. Our findings provide new insights into the genetics and biology of blood pressure, and suggest potential novel therapeutic pathways for cardiovascular disease prevention.

Plasma liver-enzyme tests are widely used in the clinic for the diagnosis of liver diseases and for monitoring the response to drug treatment. There is considerable evidence that human genetic variation influences plasma levels of liver enzymes. However, such genetic variation has not been systematically assessed. In the present study, we performed a genome-wide association study of plasma liver-enzyme levels in three populations (total n=7715) with replication in three additional cohorts (total n=4704). We identified two loci influencing plasma levels of alanine-aminotransferase (ALT) (CPN1-ERLIN1-CHUK on chromosome 10 and PNPLA3-SAMM50 on chromosome 22), one locus influencing gamma-glutamyl transferase (GGT) levels (HNF1A on chromosome 12), and three loci for alkaline phosphatase (ALP) levels (ALPL on chromosome 1, GPLD1 on chromosome 6, and JMJD1C-REEP3 on chromosome 10). In addition, we confirmed the associations between the GGT1 locus and GGT levels and between the ABO locus and ALP levels. None of the ALP-associated SNPs were associated with other liver tests, suggesting intestine and/or bone specificity. The mechanisms underlying the associations may involve cis- or trans-transcriptional effects (some of the identified variants were associated with mRNA transcription in human liver or lymphoblastoid cells), dysfunction of the encoded proteins (caused by missense variations at the functional domains), or other unknown pathways. These findings may help in the interpretation of liver-enzyme tests and provide candidate genes for liver diseases of viral, metabolic, autoimmune, or toxic origin. The specific associations with ALP levels may point to genes for bone or intestinal diseases.

Hypertension is a heritable and major contributor to the global burden of disease. The sum of rare and common genetic variants robustly identified so far explain only 1%–2% of the population variation in BP and hypertension. This suggests the existence of more undiscovered common variants. We conducted a genome-wide association study in 1,621 hypertensive cases and 1,699 controls and follow-up validation analyses in 19,845 cases and 16,541 controls using an extreme case-control design. We identified a locus on chromosome 16 in the 5′ region of Uromodulin (UMOD; rs13333226, combined P value of 3.6×10−11). The minor G allele is associated with a lower risk of hypertension (OR [95%CI]: 0.87 [0.84–0.91]), reduced urinary uromodulin excretion, better renal function; and each copy of the G allele is associated with a 7.7% reduction in risk of CVD events after adjusting for age, sex, BMI, and smoking status (H.R. = 0.923, 95% CI 0.860–0.991; p = 0.027). In a subset of 13,446 individuals with estimated glomerular filtration rate (eGFR) measurements, we show that rs13333226 is independently associated with hypertension (unadjusted for eGFR: 0.89 [0.83–0.96], p = 0.004; after eGFR adjustment: 0.89 [0.83–0.96], p = 0.003). In clinical functional studies, we also consistently show the minor G allele is associated with lower urinary uromodulin excretion. The exclusive expression of uromodulin in the thick portion of the ascending limb of Henle suggests a putative role of this variant in hypertension through an effect on sodium homeostasis. The newly discovered UMOD locus for hypertension has the potential to give new insights into the role of uromodulin in BP regulation and to identify novel drugable targets for reducing cardiovascular risk.

BACKGROUND Obesity is associated with an increased incidence of cardiovascular complications, but the underlying mechanism is unknown. In experimental animals, overfeeding is associated with sympathetic activation, and there is evidence that adrenergic mechanisms contribute to cardiovascular complications. METHODS AND RESULTS We recorded resting postganglionic sympathetic nerve discharge (using intraneural microelectrodes) to skeletal muscle blood vessels in 37 healthy subjects covering a broad spectrum of percent body fat. To assess potential functional consequences of sympathetic nerve discharge, we simultaneously measured calf vascular resistance and energy expenditure. The resting rate of sympathetic nerve discharge to skeletal muscle was directly correlated with body mass index (r = .67, P < .0001) and percent body fat (r = .64, P < .0001). In addition to body fat, muscle sympathetic nerve activity was correlated with age (r = .40, P < .02), plasma insulin concentration (r = .34, P < .04), and plasma lactate concentration (r = .35, P < .04). Together, these four covariates accounted for 58% of the variance of muscle sympathetic nerve activity (P < .0001). The rate of sympathetic nerve discharge to calf blood vessels was directly correlated with calf vascular resistance (r = .40, P < .02) but did not predict energy expenditure (r = .22, P = .19). CONCLUSIONS In healthy humans, body fat is a major determinant of the resting rate of muscle sympathetic nerve discharge. Overweight-associated sympathetic activation could represent one potential mechanism contributing to the increased incidence of cardiovascular complications in overweight subjects.

Genetic studies might provide new insights into the biological mechanisms underlying lipid metabolism and risk of CAD. We therefore conducted a genome-wide association study to identify novel genetic determinants of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglycerides.We combined genome-wide association data from 8 studies, comprising up to 17 723 participants with information on circulating lipid concentrations. We did independent replication studies in up to 37 774 participants from 8 populations and also in a population of Indian Asian descent. We also assessed the association between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) at lipid loci and risk of CAD in up to 9 633 cases and 38 684 controls. We identified 4 novel genetic loci that showed reproducible associations with lipids (probability values, 1.6×10(-8) to 3.1×10(-10)). These include a potentially functional SNP in the SLC39A8 gene for HDL-C, an SNP near the MYLIP/GMPR and PPP1R3B genes for LDL-C, and at the AFF1 gene for triglycerides. SNPs showing strong statistical association with 1 or more lipid traits at the CELSR2, APOB, APOE-C1-C4-C2 cluster, LPL, ZNF259-APOA5-A4-C3-A1 cluster and TRIB1 loci were also associated with CAD risk (probability values, 1.1×10(-3) to 1.2×10(-9)).We have identified 4 novel loci associated with circulating lipids. We also show that in addition to those that are largely associated with LDL-C, genetic loci mainly associated with circulating triglycerides and HDL-C are also associated with risk of CAD. These findings potentially provide new insights into the biological mechanisms underlying lipid metabolism and CAD risk.

Ken Ong and colleagues report a genome-wide association study for age at menarche. They find LIN28B associated with age at menarche, as well as several traits related to onset of puberty in both females and males. The timing of puberty is highly variable1. We carried out a genome-wide association study for age at menarche in 4,714 women and report an association in LIN28B on chromosome 6 (rs314276, minor allele frequency (MAF) = 0.33, P = 1.5 × 10−8). In independent replication studies in 16,373 women, each major allele was associated with 0.12 years earlier menarche (95% CI = 0.08–0.16; P = 2.8 × 10−10; combined P = 3.6 × 10−16). This allele was also associated with earlier breast development in girls (P = 0.001; N = 4,271); earlier voice breaking (P = 0.006, N = 1,026) and more advanced pubic hair development in boys (P = 0.01; N = 4,588); a faster tempo of height growth in girls (P = 0.00008; N = 4,271) and boys (P = 0.03; N = 4,588); and shorter adult height in women (P = 3.6 × 10−7; N = 17,274) and men (P = 0.006; N = 9,840) in keeping with earlier growth cessation. These studies identify variation in LIN28B, a potent and specific regulator of microRNA processing2, as the first genetic determinant regulating the timing of human pubertal growth and development.

Technological and scientific advances, stemming in large part from the Human Genome and HapMap projects, have made large-scale, genome-wide investigations feasible and cost effective. These advances have the potential to dramatically impact drug discovery and development by identifying genetic factors that contribute to variation in disease risk as well as drug pharmacokinetics, treatment efficacy, and adverse drug reactions. In spite of the technological advancements, successful application in biomedical research would be limited without access to suitable sample collections. To facilitate exploratory genetics research, we have assembled a DNA resource from a large number of subjects participating in multiple studies throughout the world. This growing resource was initially genotyped with a commercially available genome-wide 500,000 single-nucleotide polymorphism panel. This project includes nearly 6,000 subjects of African-American, East Asian, South Asian, Mexican, and European origin. Seven informative axes of variation identified via principal-component analysis (PCA) of these data confirm the overall integrity of the data and highlight important features of the genetic structure of diverse populations. The potential value of such extensively genotyped collections is illustrated by selection of genetically matched population controls in a genome-wide analysis of abacavir-associated hypersensitivity reaction. We find that matching based on country of origin, identity-by-state distance, and multidimensional PCA do similarly well to control the type I error rate. The genotype and demographic data from this reference sample are freely available through the NCBI database of Genotypes and Phenotypes (dbGaP). Technological and scientific advances, stemming in large part from the Human Genome and HapMap projects, have made large-scale, genome-wide investigations feasible and cost effective. These advances have the potential to dramatically impact drug discovery and development by identifying genetic factors that contribute to variation in disease risk as well as drug pharmacokinetics, treatment efficacy, and adverse drug reactions. In spite of the technological advancements, successful application in biomedical research would be limited without access to suitable sample collections. To facilitate exploratory genetics research, we have assembled a DNA resource from a large number of subjects participating in multiple studies throughout the world. This growing resource was initially genotyped with a commercially available genome-wide 500,000 single-nucleotide polymorphism panel. This project includes nearly 6,000 subjects of African-American, East Asian, South Asian, Mexican, and European origin. Seven informative axes of variation identified via principal-component analysis (PCA) of these data confirm the overall integrity of the data and highlight important features of the genetic structure of diverse populations. The potential value of such extensively genotyped collections is illustrated by selection of genetically matched population controls in a genome-wide analysis of abacavir-associated hypersensitivity reaction. We find that matching based on country of origin, identity-by-state distance, and multidimensional PCA do similarly well to control the type I error rate. The genotype and demographic data from this reference sample are freely available through the NCBI database of Genotypes and Phenotypes (dbGaP).

Using genome-wide association, we identify common variants at 2p12-p13, 6q26, 17q23 and 19q13 associated with serum creatinine, a marker of kidney function (P = 10(-10) to 10(-15)). Of these, rs10206899 (near NAT8, 2p12-p13) and rs4805834 (near SLC7A9, 19q13) were also associated with chronic kidney disease (P = 5.0 x 10(-5) and P = 3.6 x 10(-4), respectively). Our findings provide insight into metabolic, solute and drug-transport pathways underlying susceptibility to chronic kidney disease.

Alcohol consumption is a moderately heritable trait, but the genetic basis in humans is largely unknown, despite its clinical and societal importance. We report a genome-wide association study meta-analysis of ∼2.5 million directly genotyped or imputed SNPs with alcohol consumption (gram per day per kilogram body weight) among 12 population-based samples of European ancestry, comprising 26,316 individuals, with replication genotyping in an additional 21,185 individuals. SNP rs6943555 in autism susceptibility candidate 2 gene ( AUTS2 ) was associated with alcohol consumption at genome-wide significance ( P = 4 × 10 −8 to P = 4 × 10 −9 ). We found a genotype-specific expression of AUTS2 in 96 human prefrontal cortex samples ( P = 0.026) and significant ( P < 0.017) differences in expression of AUTS2 in whole-brain extracts of mice selected for differences in voluntary alcohol consumption. Down-regulation of an AUTS2 homolog caused reduced alcohol sensitivity in Drosophila ( P < 0.001). Our finding of a regulator of alcohol consumption adds knowledge to our understanding of genetic mechanisms influencing alcohol drinking behavior.