HepatologyVolume 5, Issue 4 p. 573-579 Original ArticleFree Access Hereditary chronic conjugated hyperbilirubinemia in mutant rats caused by defective hepatic anion transport Peter L. M. Jansen M. D., Corresponding Author Peter L. M. Jansen M. D. Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The NetherlandsDivision of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud Hospital, Geert Grooteplein Zuid 8, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands===Search for more papers by this authorWilbert H. Peters, Wilbert H. Peters Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Recipient of a grant from the Niels Stensen Stichting.Search for more papers by this authorWouter H. Lamers, Wouter H. Lamers Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The NetherlandsSearch for more papers by this author Peter L. M. Jansen M. D., Corresponding Author Peter L. M. Jansen M. D. Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The NetherlandsDivision of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud Hospital, Geert Grooteplein Zuid 8, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands===Search for more papers by this authorWilbert H. Peters, Wilbert H. Peters Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands Recipient of a grant from the Niels Stensen Stichting.Search for more papers by this authorWouter H. Lamers, Wouter H. Lamers Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, St. Radboud University Hospital, Nijmegen, The Netherlands and Laboratory of Anatomy and Embryology, University of Amsterdam, Amsterdam, The NetherlandsSearch for more papers by this author First published: July/August 1985 https://doi.org/10.1002/hep.1840050408Citations: 267 AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Abstract A mutant rat strain is described with autosomal recessive conjugated hyperbilirubinemia. Transport of conjugated bilirubin and tetrabromosulfophthalein from liver to bile is severely impaired whereas uptake of organic anions from plasma to liver is normal. During the first 10 days of life, serum bilirubin levels are 147 ± 11 μmoles per liter with 68.7% diconjugates and 27.9% monoconjugates. In adult rats, serum bilirubin is 33 ± 8 μmoles per liter with 81.8% diconjugates and 12.1% monoconjugates vs. 0.3 ± 0.1 μmole per liter unconjugated bilirubin in normal adult rats. Bile acid metabolism is only mildly affected. In young rats, serum bile acid levels are normal. In adult rats, bile acid levels are elevated to 49 ± 11 μmoles per liter vs. 10 ± 6 μmoles per liter in normal rats. The bile flow in mutant rats is reduced to about 50%. This might be caused by a reduction of the bile acid-independent bile fraction. Liver marker enzyme activities in mutant rat serum are normal. Liver morphology is also normal. Total urinary coproporphyrin excretion is not elevated but urinary coproporphyrin isomer I excretion is increased, a pattern like that in Dubin-Johnson syndrome in humans. However, unlike Dubin-Johnson syndrome, the mutant rats do not have the characteristic black hepatic pigment. These rats provide a unique model to study mechanisms of bile formation and cholestasis. References 1 Boyer JL. New concepts of mechanisms of hepatocyte bile formation. Physiol Rev 1980; 60: 303–326. 2 Erlinger S. Bile flow. In: I Arias, H Popper, D Schachter. et al., eds. The liver: biology and pathobiology. New York: Raven Press, 1982; 407–427. 3 Erlinger S. Hepatocyte bile secretion. Current views and controversies. Hepatology 1981; 1: 352–359. 4 Meyer DKF, Neef C, Groothuis GMM. Carrier-mediated transport in the handling of drugs by the liver. In: DD Breimer, P Speiser, eds. Topics in pharmaceutical sciences. Amsterdam: Elsevier, 1983: 167–189. 5 Evans WH. Membrane traffic at the hepatocyte's sinusoidal and canalicular surface domains. Hepatology 1981; 1: 452–457. 6 Gronwall R, Mia AS. Fasting hyperbilirubinaemia in horses. Am J Dig Dis 1972; 17: 473–476. 7 Portman OW, Alexander M, Cornelius CE. et al. The effects of nutrition on unconjugated plasma bilirubin concentrations in squirrel monkeys. Hepatology 1984; 4: 454–460. 8 Foulk WT, Butt HR, Owen CA, et al. Constitutional hepatic dysfunction (Gilbert's disease): its natural history and related syndromes. Medicine 1959; 38: 25–46. 9 Gunn CK. Hereditary acholuric jaundice. J Hered 1938; 29: 137–139. 10 Arias IM. Chronic unconjugated hyperbilirubinaemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults. J Clin Invest 1962; 41: 2233–2245. 11 Mia AS, Gronwall RR, Cornelius CE. Bilirubin 14C turnover in normal and mutant Southdown sheep. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133: 955–959. 12 Cornelius CE, Arias IM, Osburn BI. Hepatic pigmentation with photosensitivity: a syndrome in Correidale sheep resembling Dubin-Johnson syndrome in man. J Amer Vet Med Assoc 1965; 146: 709–713. 13 Dubin IN, Johnson FB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells. Medicine 1954; 33: 155–197. 14 Sprinz H, Nelson RS. Persistent nonhemolytic hyperbilirubinemia associated with lipochrome-like pigment in liver cells: report of four cases. Ann Intern Med 1954; 41: 952–962. 15 Rotor AB, Manahan L, Florentin A. Familial non-hemolytic jaundice with direct van den Bergh reaction. Acta Med Phil 1948; 5: 37–48. 16 Dhumeaux D, Berthelot P. Chronic hyperbilirubinaemia associated with hepatic uptake and storage impairment. Gastroenterology 1975; 69: 988–993. 17 Evans J, Lefkowitch J, Lim CK. et al. Fecal phorphyrin abnormalities in patient with features of Rotor's syndrome. Gastroenterology 1981; 81: 1125–1130. 18 Blanckaert N. Analysis of bilirubin and bilirubin mono- and dicon-jugates. Determination of their relative amounts in biological samples. Biochem J 1980; 185: 115–128. 19 Jansen PLM, Tangerman A. Separation and characterization of bilirubin conjugates by high-performance liquid chromatography. J Chrom Biomed Appl 1980; 182: 100–104. 20 van Berge Henegouwen GP, Ruben ATh, Brandt KH. Quantitative analysis of bile acids in serum and bile using gas-liquid chromatography. Clin Chim Acta 1975; 63: 249–262. 21 Ford RE, Chin-Nan OU, Ellefson RD. Liquid-chromatographic analysis for urinary porphyrins. Clin Chem 1981; 27: 397–401. 22 Levi AJ, Gatmaitan Z, Arias IM. Two hepatic cytoplasmic fractions Y and Z. and their possible role in the hepatic uptake of bilirubin, sulfobromophthalein and other organic anions. Clin Invest 1969; 48: 2156–2167. 23 Jansen PLM. β-glucuronidase-resistant bilirubin glucuronide isomers in cholestatic liver disease—Determination of bilirubin metabolites in serum by means of high-pressure liquid chromatography. Clin Chim Acta 1981; 110: 309–317. 24 Alpert S, Mosher M, Shanske A. et al. Multiplicity of hepatic excretory mechanisms for organic anions. J Gen Physiol 1969; 53: 238–247. 25 Mia AS, Gronwall RR, Cornelius CE. Unconjugated and conjugated bilirubin transport in normal and mutant Correidale sheep with Dubin-Johnson syndrome. Proc Soc Exp Biol Med 1970; 135: 33–37. 26 Yousef IM, Tuchweber B. Bile acid composition in normal life in rats. Biol Neonate 1982; 42: 105–112. 27 Gutstein S, Alpert S, Arias I. Studies of hepatic excretory function. IV. Biliary excretion of sulfobromophthalein sodium in a patient with the Dubin-Johnson syndrome and a biliary fistula. Israel J Med Sci 1968; 4: 36–40. 28 Schoenfield CJ, McGill DB, Hunton DB. et al. Studies of chronic idiopathic jaundice (Dubin-Johnson syndrome). 1. Demonstration of hepatic excretory defect. Gastroenterology 1963; 44: 101–111. 29 Koskelo P, Toivonen I, Adlercreutz H. Urinary coproporphyrin isomer distribution in the Dubin-Johnson syndrome. Clin Chem 1967; 1006–1009. 30 Wolkoff AW, Cohen CE, Arias IM. Inheritance of Dubin-Johnson syndrome. N Engl J Med 1973; 288: 113–117. 31 Wolkoff AW, Wolpert E. Pascasio FM et al. Rotor's syndrome, a distinct pathophysiological entity. Am J Med 1976; 60: 173–179. 32 Schiff L, Billing BH, Oikawa Y. Familial nonhemolytic jaundice with conjugated bilirubin in the serum. N Engl J Med 1959; 260: 1315–1318. 33 Haverback BJ, Wirtschaffer SK. Familial nonhemolytic jaundice with normal liver histology and conjugated bilirubin. N Engl J Med 1960; 262: 113–117. 34 Pereira Lima JE, Utz E, Rosenberg I. Hereditary nonhemolytic conjugated hyperbilirubinaemia without abnormal liver cell pigmentation. Am J Med 1966; 40: 628–633. 35 Wolpert E, Pascasio FM, Wolkoff AW. et al. Abnormal sulfobromophthalein metabolism in Rotor's syndrome and obligate hetero-zygotes. N Engl J Med 1977; 296: 1099–1101. 36 Mandema E, de Fraiture WH. Nieweg HO et al. Familial chronic idiopathic jaundice (Dubin-Sprinz disease), with a note on brom-sulphalein metabolism in this disease. Am J Med 1960; 28: 42–50. 37 Erlinger S. Dhumeaux D, Desjeux JF. et al. Hepatic handling of unconjugated dyes in the Dubin Johnson syndrome. Gastroenterology 1973; 64: 106–110. 38 Blanckaert N, Compernolle F, Leroy P. et al. The fate of bilirubin IX-α-glucuronide in cholestasis and during storage in vitro. Biochem J 1978; 171: 203–214. 39 Meyer DKF, Vonk RJ, Keulemans K. et al. Hepatic uptake and biliary excretion of dibromosulphthalein. Albumine dependence, influence of phenobarbital and nafenopin pretreatment and the role of Y and Z protein. J Pharmac Exp Ther 1977; 202: 8–21. Citing Literature Volume5, Issue4July/August 1985Pages 573-579 ReferencesRelatedInformation

Genome-wide association studies (GWAS) have been successful in identifying common genetic variation involved in susceptibility to etiologically complex disease. We conducted a GWAS to identify common genetic variation involved in susceptibility to upper aero-digestive tract (UADT) cancers. Genome-wide genotyping was carried out using the Illumina HumanHap300 beadchips in 2,091 UADT cancer cases and 3,513 controls from two large European multi-centre UADT cancer studies, as well as 4,821 generic controls. The 19 top-ranked variants were investigated further in an additional 6,514 UADT cancer cases and 7,892 controls of European descent from an additional 13 UADT cancer studies participating in the INHANCE consortium. Five common variants presented evidence for significant association in the combined analysis (p≤5×10−7). Two novel variants were identified, a 4q21 variant (rs1494961, p = 1×10−8) located near DNA repair related genes HEL308 and FAM175A (or Abraxas) and a 12q24 variant (rs4767364, p = 2×10−8) located in an extended linkage disequilibrium region that contains multiple genes including the aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene. Three remaining variants are located in the ADH gene cluster and were identified previously in a candidate gene study involving some of these samples. The association between these three variants and UADT cancers was independently replicated in 5,092 UADT cancer cases and 6,794 controls non-overlapping samples presented here (rs1573496-ADH7, p = 5×10−8; rs1229984-ADH1B, p = 7×10−9; and rs698-ADH1C, p = 0.02). These results implicate two variants at 4q21 and 12q24 and further highlight three ADH variants in UADT cancer susceptibility.

Splanchnic hypoperfusion is common in various pathophysiological conditions and often considered to lead to gut dysfunction. While it is known that physiological situations such as physical exercise also result in splanchnic hypoperfusion, the consequences of flow redistribution at the expense of abdominal organs remained to be determined. This study focuses on the effects of splanchnic hypoperfusion on the gut, and the relationship between hypoperfusion, intestinal injury and permeability during physical exercise in healthy men.Healthy men cycled for 60 minutes at 70% of maximum workload capacity. Splanchnic hypoperfusion was assessed using gastric tonometry. Blood, sampled every 10 minutes, was analyzed for enterocyte damage parameters (intestinal fatty acid binding protein (I-FABP) and ileal bile acid binding protein (I-BABP)). Changes in intestinal permeability were assessed using sugar probes. Furthermore, liver and renal parameters were assessed. Splanchnic perfusion rapidly decreased during exercise, reflected by increased gap(g-a)pCO(2) from -0.85±0.15 to 0.85±0.42 kPa (p<0.001). Hypoperfusion increased plasma I-FABP (615±118 vs. 309±46 pg/ml, p<0.001) and I-BABP (14.30±2.20 vs. 5.06±1.27 ng/ml, p<0.001), and hypoperfusion correlated significantly with this small intestinal damage (r(S) = 0.59; p<0.001). Last of all, plasma analysis revealed an increase in small intestinal permeability after exercise (p<0.001), which correlated with intestinal injury (r(S) = 0.50; p<0.001). Liver parameters, but not renal parameters were elevated.Exercise-induced splanchnic hypoperfusion results in quantifiable small intestinal injury. Importantly, the extent of intestinal injury correlates with transiently increased small intestinal permeability, indicating gut barrier dysfunction in healthy individuals. These physiological observations increase our knowledge of splanchnic hypoperfusion sequelae, and may help to understand and prevent these phenomena in patients.

Cyclooxygenase-2 (COX-2, PTGS2) is an enzyme involved in the synthesis of prostaglandins and thromboxanes, which are regulators of biologic processes such as inflammation, cell proliferation and angiogenesis. COX-2 over-expression was reported in many (pre) malignant tissues, but data strongly vary and seem to depend on the methodology used.Normal colorectal mucosa and paired cancerous tissue from 60 patients with colorectal cancer was investigated for the levels of COX-2 mRNA by real-time quantitative Polymerase Chain Reaction (qPCR). COX-2 levels were expressed relative to either: tissue weight or levels of the housekeeping genes beta-2 microglobulin (B2M) and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH).COX-2 mRNA levels, normalized with respect to tissue weight or mRNA levels of the housekeeping genes B2M or GAPDH, were over-expressed in 80%, 70% and 40% of the colorectal tumor tissues, as compared to the paired adjacent normal colorectal mucosa samples, respectively. Highest mRNA COX-2 ratios tumor/normal were measured when expressed per mg tissue (mean ratio 21.6). When normalized with respect to the housekeeping genes B2M or GAPDH, mean tumor/normal ratios were 16.1 and 7.5, respectively.Expression of COX-2 mRNA levels per mg tissue is most simple in comparison to normalization with respect to the housekeeping genes B2M or GAPDH. Levels of COX-2 mRNA are found over-expressed in almost 80% of the colorectal tumors, compared to paired adjacent normal colorectal mucosa, suggesting a role of COX-2 as a potential biomarker for cancer risk, whereas inhibitors of COX-2 could be of value in chemoprevention of colon cancer.