Abstract Genome-wide association studies have uncovered thousands of common variants associated with human disease, but the contribution of rare variants to common disease remains relatively unexplored. The UK Biobank contains detailed phenotypic data linked to medical records for approximately 500,000 participants, offering an unprecedented opportunity to evaluate the effect of rare variation on a broad collection of traits 1,2 . Here we study the relationships between rare protein-coding variants and 17,361 binary and 1,419 quantitative phenotypes using exome sequencing data from 269,171 UK Biobank participants of European ancestry. Gene-based collapsing analyses revealed 1,703 statistically significant gene–phenotype associations for binary traits, with a median odds ratio of 12.4. Furthermore, 83% of these associations were undetectable via single-variant association tests, emphasizing the power of gene-based collapsing analysis in the setting of high allelic heterogeneity. Gene–phenotype associations were also significantly enriched for loss-of-function-mediated traits and approved drug targets. Finally, we performed ancestry-specific and pan-ancestry collapsing analyses using exome sequencing data from 11,933 UK Biobank participants of African, East Asian or South Asian ancestry. Our results highlight a significant contribution of rare variants to common disease. Summary statistics are publicly available through an interactive portal ( http://azphewas.com/ ).

Objective Macrophage activation syndrome (MAS), a life‐threatening complication of systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA), resembles familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), a constellation of autosomal‐recessive immune disorders resulting from deficiency in cytolytic pathway proteins. We undertook this study to test our hypothesis that MAS predisposition in systemic JIA could be attributed to rare gene sequence variants affecting the cytotolytic pathway. Methods Whole‐exome sequencing was used in 14 patients with systemic JIA and MAS and in their parents to identify protein‐altering single‐nucleotide polymorphisms/indels in known HLH‐associated genes. To discover new candidate genes, the entire whole‐exome sequencing data were filtered to identify protein‐altering, rare recessive homozygous, compound heterozygous, and de novo variants with the potential to affect the cytolytic pathway. Results Heterozygous protein‐altering rare variants in the known genes ( LYST, MUNC13‐4 , and STXBP2 ) were found in 5 of 14 patients with systemic JIA and MAS (35.7%). This was in contrast to only 4 variants in 4 of 29 patients with systemic JIA without MAS (13.8%). Homozygosity and compound heterozygosity analysis applied to the entire whole‐exome sequencing data in systemic JIA/MAS revealed 3 recessive pairs in 3 genes and compound heterozygotes in 73 genes. We also identified 20 heterozygous rare protein‐altering variants that occurred in at least 2 patients. Many of the identified genes encoded proteins with a role in actin and microtubule reorganization and vesicle‐mediated transport. “Cellular assembly and organization” was the top cellular function category based on Ingenuity Pathways Analysis ( P < 3.10 × 10 −5 ). Conclusion Whole‐exome sequencing performed in patients with systemic JIA and MAS identified rare protein‐altering variants in known HLH‐associated genes as well as in new candidate genes.