We analysed primary breast cancers by genomic DNA copy number arrays, DNA methylation, exome sequencing, messenger RNA arrays, microRNA sequencing and reverse-phase protein arrays. Our ability to integrate information across platforms provided key insights into previously defined gene expression subtypes and demonstrated the existence of four main breast cancer classes when combining data from five platforms, each of which shows significant molecular heterogeneity. Somatic mutations in only three genes (TP53, PIK3CA and GATA3) occurred at >10% incidence across all breast cancers; however, there were numerous subtype-associated and novel gene mutations including the enrichment of specific mutations in GATA3, PIK3CA and MAP3K1 with the luminal A subtype. We identified two novel protein-expression-defined subgroups, possibly produced by stromal/microenvironmental elements, and integrated analyses identified specific signalling pathways dominant in each molecular subtype including a HER2/phosphorylated HER2/EGFR/phosphorylated EGFR signature within the HER2-enriched expression subtype. Comparison of basal-like breast tumours with high-grade serous ovarian tumours showed many molecular commonalities, indicating a related aetiology and similar therapeutic opportunities. The biological finding of the four main breast cancer subtypes caused by different subsets of genetic and epigenetic abnormalities raises the hypothesis that much of the clinically observable plasticity and heterogeneity occurs within, and not across, these major biological subtypes of breast cancer. The Cancer Genome Atlas Network describe their multifaceted analyses of primary breast cancers, shedding light on breast cancer heterogeneity; although only three genes (TP53, PIK3CA and GATA3) are mutated at a frequency greater than 10% across all breast cancers, numerous subtype-associated and novel mutations were identified. This Article from the Cancer Genome Atlas consortium describes a multifaceted analysis of primary breast cancers in 825 people. Exome sequencing, copy number variation, DNA methylation, messenger RNA arrays, microRNA sequencing and proteomic analyses were performed and integrated to shed light on breast-cancer heterogeneity. Just three genes — TP53, PIK3CA and GATA3 — are mutated at greater than 10% frequency across all breast cancers. Many subtype-associated and novel mutations were identified, as well as two breast-cancer subgroups with specific signalling-pathway signatures. The analyses also suggest that much of the clinically observable plasticity and heterogeneity occurs within, and not across, the major subtypes of breast cancer.

A catalogue of molecular aberrations that cause ovarian cancer is critical for developing and deploying therapies that will improve patients’ lives. The Cancer Genome Atlas project has analysed messenger RNA expression, microRNA expression, promoter methylation and DNA copy number in 489 high-grade serous ovarian adenocarcinomas and the DNA sequences of exons from coding genes in 316 of these tumours. Here we report that high-grade serous ovarian cancer is characterized by TP53 mutations in almost all tumours (96%); low prevalence but statistically recurrent somatic mutations in nine further genes including NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 and CDK12; 113 significant focal DNA copy number aberrations; and promoter methylation events involving 168 genes. Analyses delineated four ovarian cancer transcriptional subtypes, three microRNA subtypes, four promoter methylation subtypes and a transcriptional signature associated with survival duration, and shed new light on the impact that tumours with BRCA1/2 (BRCA1 or BRCA2) and CCNE1 aberrations have on survival. Pathway analyses suggested that homologous recombination is defective in about half of the tumours analysed, and that NOTCH and FOXM1 signalling are involved in serous ovarian cancer pathophysiology. The Cancer Genome Atlas (TCGA) project reports here its analysis of messenger RNA and microRNA expression, promoter methylation, DNA copy number and exome sequences in 489 high-grade serous ovarian adenocarcinomas. The analyses help establish new tumour subtypes. Among other insights is the finding that while the gene encoding p53 tumour suppressor is mutated in almost all tumours, nine other loci including NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 and CDK12 carry recurrent albeit low-prevalence mutations. Homologous recombination is defective in about half of the tumours studied, and Notch and FOXM1 signalling are involved in the pathophysiology.

Many mutations that contribute to the pathogenesis of acute myeloid leukemia (AML) are undefined. The relationships between patterns of mutations and epigenetic phenotypes are not yet clear.