Strong oxygen dependence, poor tumor targeting, and limited treatment depth have been considered as the "Achilles' heels" facing the clinical usage of photodynamic therapy (PDT). Different from common approaches, here, we propose an innovative tactic by using photon-initiated dyad cationic superoxide radical (O2–•) generator (ENBOS) featuring "0 + 1 > 1" amplification effect to simultaneously overcome these drawbacks. In particular, by taking advantage of the Förster resonance energy transfer theory, the energy donor successfully endows ENBOS with significantly enhanced NIR absorbance and photon utility, which in turn lead to ENBOS more easily activated and generating more O2–• in deep tissues, that thus dramatically intensifies the type I PDT against hypoxic deep tumors. Moreover, benefiting from the dyad cationic feature, ENBOS achieves superior "structure-inherent targeting" abilities with the signal-to-background ratio as high as 25.2 at 48 h post intravenous injection, offering opportunities for accurate imaging-guided tumor treatment. Meanwhile, the intratumoral accumulation and retention performance are also markedly improved (>120 h). On the basis of these unique merits, ENBOS selectively inhibits the deep-seated hypoxic tumor proliferation at a low light-dose irradiation. Therefore, this delicate design may open new horizons and cause a paradigm change for PDT in future cancer therapy.

It remains a considerable challenge to realize complete tumor suppression and avoid tumor regrowth by rational design of photosensitizers (PSs) to improve their photon utilization. In this Article, we provide a molecular design (Icy-NBF) based on the oxygen-content-regulated deactivation process of excited states. In the presence of overexpressed nitroreductase in hypoxic cancer cells, Icy-NBF is reduced and converted into a molecule with the same skeleton (Icy-NH2), in which the deactivation of the PS under 808 nm light irradiation proceeds via a different pathway: the excited states deactivation pathway of Icy-NBF involves radiative transition and energy transfer between Icy-NBF and O2; as for Icy-NH2, the deactivation pathway is attributed to non-radiative relaxation. By varying the O2 concentration in tumor cells, the therapeutic mechanism of Icy-NBF under 808 nm light irradiation can be switched between photodynamic and photothermal therapies, which maximizes the advantages of phototherapies with no tumor regrowth. Our study provides help in designing of smart PSs with improvement of photon utilization for efficient tumor photoablation.

Structure-inherent targeting (SIT) agents are of particular importance for clinical precision medicine; however, there still exists a great lack of SIT phototheranostics for simultaneous cancer diagnosis and targeted photodynamic therapy (PDT). Herein, for the first time, we propose a "one-for-all" strategy by using the Förster resonance energy transfer (FRET) mechanism to construct such omnipotent SIT phototheranostics. Of note, this novel tactic can not only endow conventional sensitizers with highly effective native tumor-targeting potency but also simultaneously improve their photosensitization activities, resulting in dramatically boosted therapeutic index. After intravenous injection of the prepared SIT theranostic, the neoplastic sites are distinctly "lighted up" and distinguished from neighboring tissues, showing a near-infrared signal-to-background ratio value as high as 12.5. More importantly, benefiting from the FRET effect, markedly amplified light-harvesting ability and 1O2 production are demonstrated. Better still, other favorable features are also simultaneously achieved, including specific mitochondria anchoring, augmented cellular uptake (>13-fold), as well as ideal biocompatibility, all of which allow orders-of-magnitude promotion in anticancer efficiency both in vitro and in vivo. We believe this one-for-all SIT platform will provide a new idea for future cancer precision therapy.