Background Mendelian Randomization (MR) studies assess the causality of an exposure–disease association using genetic determinants [i.e. instrumental variables (IVs)] of the exposure. Power and IV strength requirements for MR studies using multiple genetic variants have not been explored.

Mendelian randomization (MR) is a method for estimating the causal relationship between an exposure and an outcome using a genetic factor as an instrumental variable (IV) for the exposure. In the traditional MR setting, data on the IV, exposure, and outcome are available for all participants. However, obtaining complete exposure data may be difficult in some settings, due to high measurement costs or lack of appropriate biospecimens. We used simulated data sets to assess statistical power and bias for MR when exposure data are available for a subset (or an independent set) of participants. We show that obtaining exposure data for a subset of participants is a cost-efficient strategy, often having negligible effects on power in comparison with a traditional complete-data analysis. The size of the subset needed to achieve maximum power depends on IV strength, and maximum power is approximately equal to the power of traditional IV estimators. Weak IVs are shown to lead to bias towards the null when the subsample is small and towards the confounded association when the subset is relatively large. Various approaches for confidence interval calculation are considered. These results have important implications for reducing the costs and increasing the feasibility of MR studies.

Trait-associated genetic variants affect complex phenotypes primarily via regulatory mechanisms on the transcriptome. To investigate the genetics of gene expression, we performed cis- and trans-expression quantitative trait locus (eQTL) analyses using blood-derived expression from 31,684 individuals through the eQTLGen Consortium. We detected cis-eQTL for 88% of genes, and these were replicable in numerous tissues. Distal trans-eQTL (detected for 37% of 10,317 trait-associated variants tested) showed lower replication rates, partially due to low replication power and confounding by cell type composition. However, replication analyses in single-cell RNA-seq data prioritized intracellular trans-eQTL. Trans-eQTL exerted their effects via several mechanisms, primarily through regulation by transcription factors. Expression of 13% of the genes correlated with polygenic scores for 1,263 phenotypes, pinpointing potential drivers for those traits. In summary, this work represents a large eQTL resource, and its results serve as a starting point for in-depth interpretation of complex phenotypes. Analyses of expression profiles from whole blood of 31,684 individuals identify cis-expression quantitative trait loci (eQTL) effects for 88% of genes and trans-eQTL effects for 37% of trait-associated variants.

Millions of people worldwide are chronically exposed to arsenic through drinking water, including 35-77 million people in Bangladesh. The association between arsenic exposure and mortality rate has not been prospectively investigated by use of individual-level data. We therefore prospectively assessed whether chronic and recent changes in arsenic exposure are associated with all-cause and chronic-disease mortalities in a Bangladeshi population.In the prospective cohort Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS), trained physicians unaware of arsenic exposure interviewed in person and clinically assessed 11 746 population-based participants (aged 18-75 years) from Araihazar, Bangladesh. Participants were recruited from October, 2000, to May, 2002, and followed-up biennially. Data for mortality rates were available throughout February, 2009. We used Cox proportional hazards model to estimate hazard ratios (HRs) of mortality, with adjustment for potential confounders, at different doses of arsenic exposure.407 deaths were ascertained between October, 2000, and February, 2009. Multivariate adjusted HRs for all-cause mortality in a comparison of arsenic at concentrations of 10.1-50.0 microg/L, 50.1-150.0 microg/L, and 150.1-864.0 microg/L with at least 10.0 microg/L in well water were 1.34 (95% CI 0.99-1.82), 1.09 (0.81-1.47), and 1.68 (1.26-2.23), respectively. Results were similar with daily arsenic dose and total arsenic concentration in urine. Recent change in exposure, measurement of total arsenic concentrations in urine repeated biennially, did not have much effect on the mortality rate.Chronic arsenic exposure through drinking water was associated with an increase in the mortality rate. Follow-up data from this cohort will be used to assess the long-term effects of arsenic exposure and how they might be affected by changes in exposure. However, solutions and resources are urgently needed to mitigate the resulting health effects of arsenic exposure.US National Institutes of Health.

Purpose Chronic inflammation is believed to contribute to the development and progression of breast cancer. Systemic C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA) are measures of low-grade chronic inflammation and potential predictors of cancer survival. Patients and Methods We evaluated the relationship between circulating markers of inflammation and breast cancer survival using data from the Health, Eating, Activity, and Lifestyle (HEAL) Study (a multiethnic prospective cohort study of women diagnosed with stage 0 to IIIA breast cancer). Circulating concentrations of CRP and SAA were measured approximately 31 months after diagnosis and tested for associations with disease-free survival (approximately 4.1 years of follow-up) and overall survival (approximately 6.9 years of follow-up) in 734 disease-free breast cancer survivors. Cox proportional hazards models were used with adjustment for potential confounding factors to generate hazard ratios (HRs) and 95% CIs. Results Elevated SAA and CRP were associated with reduced overall survival, regardless of adjustment for age, tumor stage, race, and body mass index (SAA P trend < .0001; CRP P trend = .002). The HRs for SAA and CRP tertiles suggested a threshold effect on survival, rather than a dose-response relationship (highest v lowest tertile: SAA HR = 3.15; 95% CI, 1.73 to 5.65; CRP HR = 2.27; 95% CI, 1.27 to 4.08). Associations were similar and still significant after adjusting for self-reported history of cardiovascular events and censoring cardiovascular disease deaths. Elevated CRP and SAA were also associated with reduced disease-free survival, although these associations were of borderline significance (SAA P trend = .04; CRP P trend = .07). Conclusion Circulating SAA and CRP may be important prognostic markers for long-term survival in breast cancer patients, independent of race, tumor stage, and body mass index.

Many complex human phenotypes exhibit sex-differentiated characteristics. However, the molecular mechanisms underlying these differences remain largely unknown. We generated a catalog of sex differences in gene expression and in the genetic regulation of gene expression across 44 human tissue sources surveyed by the Genotype-Tissue Expression project (GTEx, v8 release). We demonstrate that sex influences gene expression levels and cellular composition of tissue samples across the human body. A total of 37% of all genes exhibit sex-biased expression in at least one tissue. We identify cis expression quantitative trait loci (eQTLs) with sex-differentiated effects and characterize their cellular origin. By integrating sex-biased eQTLs with genome-wide association study data, we identify 58 gene-trait associations that are driven by genetic regulation of gene expression in a single sex. These findings provide an extensive characterization of sex differences in the human transcriptome and its genetic regulation.

Telomere length within an individual varies in a correlated manner across most tissues.

Abstract Genome-wide association studies (GWAS) have identified thousands of variants associated with complex traits, but their biological interpretation often remains unclear. Most of these variants overlap with expression QTLs, indicating their potential involvement in regulation of gene expression. Here, we propose a transcriptome-wide summary statistics-based Mendelian Randomization approach (TWMR) that uses multiple SNPs as instruments and multiple gene expression traits as exposures, simultaneously. Applied to 43 human phenotypes, it uncovers 3,913 putatively causal gene–trait associations, 36% of which have no genome-wide significant SNP nearby in previous GWAS. Using independent association summary statistics, we find that the majority of these loci were missed by GWAS due to power issues. Noteworthy among these links is educational attainment-associated BSCL2 , known to carry mutations leading to a Mendelian form of encephalopathy. We also find pleiotropic causal effects suggestive of mechanistic connections. TWMR better accounts for pleiotropy and has the potential to identify biological mechanisms underlying complex traits.

ABSTRACT Background Telomere length (TL) shortens over time in most human cell types and is a potential biomarker aging. However, the causal impact of TL on physical and cognitive phenotypes that decline with age has not been extensively examined. Using a Mendelian randomization (MR) approach, we utilized genetically increased TL (GI-TL) to estimate the impact of TL on aging-related traits among UK Biobank (UKB) participants. Methods We manually curated >50 aging-related traits from UKB and restricted to unrelated participants of British ancestry (n=337,522). We estimated GI-TL as a linear combination of nine TL-associated SNPs, each weighted by its previously-reported association with leukocyte TL. Regression models were used to assess the associations between GI-TL and each trait. We obtained MR estimates using the two-sample inverse variance weighted (IVW) approach. Results We identified 5 age-related traits associated with GI-TL (Bonferroni-corrected threshold p<0.001): pulse pressure (PP) (p=5.2×10 −14 ), systolic blood pressure (SBP) (p=2.9×10 −15 ), diastolic blood pressure (DBP) (p=5.5×10 −6 ), forced expiratory volume (FEV1) (p= p=0.0001), and forced vital capacity (FVC) (p=3.8×10 −6 ). Under MR assumptions, one standard deviation increase in TL (∼1200 base pairs) increased PP, SBP, and DBP by 1.5, 2.3, and 0.8 mmHg, respectively, while FEV1 and FVC increased by 34.7 and 52.2 mL, respectively. The observed associations appear unlikely to be due to selection bias based on analyses including inverse probability weights and analyses of simulated data. Conclusions These findings suggest that longer TL increases pulmonary function and blood pressure traits. Further research is necessary to evaluate TL in cardiovascular and pulmonary age-related decline. KEY MESSAGES Telomere length (TL) is a potential biomarker and cause of aging, however, the causal relationship between TL and aging-related traits has not been thoroughly examined using a Mendelian randomization (MR) approach. We evaluated genetically increased TL (GI-TL) and its association with over 50 aging-related traits in the UK Biobank cohort using regression models and MR approaches. Pulmonary function (FEV1 and FVC) and blood pressure (SBP, DBP, and PP) traits were positively associated with GI-TL in the expected and unexpected direction, respectively. Using inverse probability weights to account for the non-representativeness of the UKB, our observed associations for GI-TL with blood pressure traits and pulmonary function persisted. Using simulated data to examine study selection as a potential source of collider bias, we concluded that selection bias was unlikely to explain the observed associations.

Mendelian randomization (MR) provides valuable assessments of the causal effect of exposure on outcome, yet the application of conventional MR methods for mapping risk genes encounters new challenges. One of the issues is the limited availability of expression quantitative trait loci (eQTLs) as instrumental variables (IVs), hampering the estimation of sparse causal effects. Additionally, the often context- or tissue-specific eQTL effects challenge the MR assumption of consistent IV effects across eQTL and GWAS data. To address these challenges, we propose a multi-context multivariable integrative MR framework, mintMR, for mapping expression and molecular traits as joint exposures. It models the effects of molecular exposures across multiple tissues in each gene region, while simultaneously estimating across multiple gene regions. It uses eQTLs with consistent effects across more than one tissue type as IVs, improving IV consistency. A major innovation of mintMR involves employing multi-view learning methods to collectively model latent indicators of disease relevance across multiple tissues, molecular traits, and gene regions. The multi-view learning captures the major patterns of disease relevance and uses these patterns to update the estimated tissue relevance probabilities. The proposed mintMR iterates between performing a multi-tissue MR for each gene region and joint learning the disease-relevant tissue probabilities across gene regions, improving the estimation of sparse effects across genes. We apply mintMR to evaluate the causal effects of gene expression and DNA methylation for 35 complex traits using multi-tissue QTLs as IVs. The proposed mintMR controls genome-wide inflation and offers insights into disease mechanisms.