Low muscle mass and weakness are common and potentially disabling in older adults, but in order to become recognized as a clinical condition, criteria for diagnosis should be based on clinically relevant thresholds and independently validated. The Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium Sarcopenia Project used an evidence-based approach to develop these criteria. Initial findings were presented at a conference in May 2012, which generated recommendations that guided additional analyses to determine final recommended criteria. Details of the Project and its findings are presented in four accompanying manuscripts.The Foundation for the National Institutes of Health Sarcopenia Project used data from nine sources of community-dwelling older persons: Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study, Boston Puerto Rican Health Study, a series of six clinical trials, Framingham Heart Study, Health, Aging, and Body Composition, Invecchiare in Chianti, Osteoporotic Fractures in Men Study, Rancho Bernardo Study, and Study of Osteoporotic Fractures. Feedback from conference attendees was obtained via surveys and breakout groups.The pooled sample included 26,625 participants (57% women, mean age in men 75.2 [±6.1 SD] and in women 78.6 [±5.9] years). Conference attendees emphasized the importance of evaluating the influence of body mass on cutpoints. Based on the analyses presented in this series, the final recommended cutpoints for weakness are grip strength <26kg for men and <16kg for women, and for low lean mass, appendicular lean mass adjusted for body mass index <0.789 for men and <0.512 for women.These evidence-based cutpoints, based on a large and diverse population, may help identify participants for clinical trials and should be evaluated among populations with high rates of functional limitations.

Abstract The Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) programme seeks to elucidate the genetic architecture and biology of heart, lung, blood and sleep disorders, with the ultimate goal of improving diagnosis, treatment and prevention of these diseases. The initial phases of the programme focused on whole-genome sequencing of individuals with rich phenotypic data and diverse backgrounds. Here we describe the TOPMed goals and design as well as the available resources and early insights obtained from the sequence data. The resources include a variant browser, a genotype imputation server, and genomic and phenotypic data that are available through dbGaP (Database of Genotypes and Phenotypes) 1 . In the first 53,831 TOPMed samples, we detected more than 400 million single-nucleotide and insertion or deletion variants after alignment with the reference genome. Additional previously undescribed variants were detected through assembly of unmapped reads and customized analysis in highly variable loci. Among the more than 400 million detected variants, 97% have frequencies of less than 1% and 46% are singletons that are present in only one individual (53% among unrelated individuals). These rare variants provide insights into mutational processes and recent human evolutionary history. The extensive catalogue of genetic variation in TOPMed studies provides unique opportunities for exploring the contributions of rare and noncoding sequence variants to phenotypic variation. Furthermore, combining TOPMed haplotypes with modern imputation methods improves the power and reach of genome-wide association studies to include variants down to a frequency of approximately 0.01%.

PURPOSE: We conducted a 5-year, double-blind, randomized, placebo-controlled study to determine whether salmon calcitonin nasal spray reduced the risk of new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. SUBJECTS AND METHODS: A total of 1,255 postmenopausal women with established osteoporosis were randomly assigned to receive salmon calcitonin nasal spray (100, 200, or 400 IU) or placebo daily. All participants received elemental calcium (1,000 mg) and vitamin D (400 IU) daily. Vertebral fractures were assessed with lateral radiographs of the spine. The primary efficacy endpoint was the risk of new vertebral fractures in the salmon calcitonin nasal spray 200-IU group compared with the placebo group. RESULTS: During 5 years, 1,108 participants had at least one follow-up radiograph. A total of 783 women completed 3 years of treatment, and 511 completed 5 years. The 200-IU dose of salmon calcitonin nasal spray significantly reduced the risk of new vertebral fractures by 33% compared with placebo [200 IU: 51 of 287, placebo: 70 of 270, relative risk (RR) = 0.67, 95% confidence interval (CI): 0.47– to 0.97, P = 0.03]. In the 817 women with one to five prevalent vertebral fractures at enrollment, the risk was reduced by 36% (RR = 0.64, 95% CI: 0.43– to 0.96, P = 0.03). The reductions in vertebral fractures in the 100-IU (RR = 0.85, 95% CI: 0.60– to 1.21) and the 400-IU (RR = 0.84, 95% CI: 0.59– to 1.18) groups were not significantly different from placebo. Lumbar spine bone mineral density increased significantly from baseline (1% to 1.5%, P <0.01) in all active treatment groups. Bone turnover was inhibited, as shown by suppression of serum type-I collagen cross-linked telopeptide (C-telopeptide) by 12% in the 200-IU group (P <0.01) and by 14% in the 400-IU group (P <0.01) as compared with placebo. CONCLUSION: Salmon calcitonin nasal spray at a dose of 200 IU daily significantly reduces the risk of new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis.

Abstract Few studies have evaluated risk factors for bone loss in elderly women and men. Thus, we examined risk factors for 4‐year longitudinal change in bone mineral density (BMD) at the hip, radius, and spine in elders. Eight hundred elderly women and men from the population‐based Framingham Osteoporosis Study had BMD assessed in 1988‐1989 and again in 1992‐1993. BMD was measured at femoral neck, trochanter, Ward's area, radial shaft, ultradistal radius, and lumbar spine using Lunar densitometers. We examined the relation of the following factors at baseline to percent BMD loss: age, weight, change in weight, height, smoking, caffeine, alcohol use, physical activity, serum 25‐OH vitamin D, calcium intake, and current estrogen replacement in women. Multivariate regression analyses were conducted with simultaneous adjustment for all variables. Mean age at baseline was 74 years ± 4.5 years (range, 67‐90 years). Average 4‐year BMD loss for women (range, 3.4‐4.8%) was greater than the loss for men (range, 0.2‐3.6%) at all sites; however, BMD fell with age in both elderly women and elderly men. For women, lower baseline weight, weight loss in interim, and greater alcohol use were associated with BMD loss. Women who gained weight during the interim gained BMD or had little change in BMD. For women, current estrogen users had less bone loss than nonusers; at the femoral neck, nonusers lost up to 2.7% more BMD. For men, lower baseline weight and weight loss also were associated with BMD loss. Men who smoked cigarettes at baseline lost more BMD at the trochanter site. Surprisingly, bone loss was not affected by caffeine, physical activity, serum 25‐OH vitamin D, or calcium intake. Risk factors consistently associated with bone loss in elders include female sex, thinness, and weight loss, while weight gain appears to protect against bone loss for both men and women. This population‐based study suggests that current estrogen use may help to maintain bone in women, whereas current smoking was associated with bone loss in men. Even in the elderly years, potentially modifiable risk factors, such as weight, estrogen use, and cigarette smoking are important components of bone health.

Background: Osteoporosis and related fractures will be growing public health problems as the population ages. It is therefore of great importance to identify modifiable risk factors.

Osteoporosis is a common aging-related disease diagnosed primarily using bone mineral density (BMD). We assessed genetic determinants of BMD as estimated by heel quantitative ultrasound in 426,824 individuals, identifying 518 genome-wide significant loci (301 novel), explaining 20% of its variance. We identified 13 bone fracture loci, all associated with estimated BMD (eBMD), in ~1.2 million individuals. We then identified target genes enriched for genes known to influence bone density and strength (maximum odds ratio (OR) = 58, P = 1 × 10−75) from cell-specific features, including chromatin conformation and accessible chromatin sites. We next performed rapid-throughput skeletal phenotyping of 126 knockout mice with disruptions in predicted target genes and found an increased abnormal skeletal phenotype frequency compared to 526 unselected lines (P < 0.0001). In-depth analysis of one gene, DAAM2, showed a disproportionate decrease in bone strength relative to mineralization. This genetic atlas provides evidence linking associated SNPs to causal genes, offers new insight into osteoporosis pathophysiology, and highlights opportunities for drug development. Genome-wide association analyses identify 301 new loci influencing bone mineral density and 13 loci influencing fracture risk. Integrative analyses of epigenomic data and mouse knockout phenotypes provide additional insights into osteoporosis pathophysiology.

The purpose of the present study was to assess the location, severity and progression of radiopaque lumbar aortic calcifications and to evaluate the utility of summary scores of lumbar calcification in a population-based cohort. Lateral lumbar films, obtained in 617 Framingham heart study participants, were analysed for the presence of abdominal aortic wall calcification in the region corresponding to the first through fourth lumbar vertebrae. The severity of the anterior and posterior aortic calcification were graded individually on a 0–3 scale for each lumbar segment and the results were summarized to develop four different composite scores: (1) affected segments score (range 0–4); (2) anterior and posterior affected score (range 0–8); and (3) antero–posterior severity score (range 0–24). The prevalence of aortic calcification was 37% in men and 27% in women at baseline and 86% in both genders at the follow-up exam 25 years later. During the follow-up interval, the mean of the affected segments score increased from 0.7 in men (0.5 in women) to 2.7 (2.8 in women), the mean of the anterior and posterior affected score from 1.2 (0.8 in women) (P=0.012 for difference between genders) and the mean of the antero–posterior severity score increased from 1.5 (1.3 in women) to 9.3 (10.3 in women). The antero–posterior severity score offered a slight advantage over other composite scores and had the highest inter-rater intra-class correlations. In summary, lumbar aortic calcification can be graded and composite summary scores are reproducible. This technique appears to provide a simple, low cost assessment of subclinical vascular disease.

The impact of abdominal arterial calcific deposits on the prediction of cardiovascular disease (CVD) over a long follow-up interval deserves greater scrutiny.Lateral lumbar radiographs were studied as a predictor of incident coronary heart disease (CHD), CVD, and CVD mortality in 1049 men and 1466 women (mean age, 61 years) who were followed from 1967 to 1989. Anterior and posterior wall calcific deposits in the aorta at the level of the first through fourth lumbar vertebrae were graded according to increasing severity using a previously validated rating scale for abdominal aortic calcium (AAC) that ranges from 0 to 24 points. There were 454 cases of CHD, 709 cases of CVD, and 365 CVD deaths. Proportional hazards logistic regression was used to test for associations between AAC and later events after adjustment for age, cigarette use, diabetes mellitus, systolic blood pressure, left ventricular hypertrophy, body mass index, cholesterol, and HDL cholesterol. In comparisons with the lowest AAC tertile, the multivariate age-adjusted relative risks (RR) for CVD were increased in tertile 2 (men: RR, 1.33; 95% confidence interval [CI], 1.02 to 1.74; women: RR, 1.25; 95% CI, 0.95 to 1.65) and tertile 3 (men: RR, 1.68; 95% CI, 1.25 to 2.27; women: RR, 1.78; 95% CI, 1.33 to 2.38). Similar results were obtained with CHD and CVD mortality.AAC deposits, detected by lateral lumbar radiograms, are a marker of subclinical atherosclerotic disease and an independent predictor of subsequent vascular morbidity and mortality.

The increased prevalence of osteoporosis among people with homocystinuria suggests that a high serum homocysteine concentration may weaken bone by interfering with collagen cross-linking, thereby increasing the risk of osteoporotic fracture. We examined the association between the total homocysteine concentration and the risk of hip fracture in men and women enrolled in the Framingham Study.

Here 106 genomic loci associated with age at menarche, a marker of puberty timing in females, are identified; these loci show enrichment for genes involved in nuclear hormone receptor function, body mass index, and rare disorders of puberty, and for genes located in imprinted regions, with parent-of-origin specific effects at several loci. The age at which females first experience menstruation, called menarche, is a heritable trait associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and general mortality. This large-scale genome-wide association study identifies 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. New findings include parent-of-origin-specific allelic associations (both maternally and paternally driven) at three imprinted loci and the implication of retinoic acid and GABAB receptor II signalling and lysine-specific histone demethylation. These data bring new insights into the genetic architecture of puberty timing and suggest a model involving thousands of genetic variants. Age at menarche is a marker of timing of puberty in females. It varies widely between individuals, is a heritable trait and is associated with risks for obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease, breast cancer and all-cause mortality1. Studies of rare human disorders of puberty and animal models point to a complex hypothalamic-pituitary-hormonal regulation2,3, but the mechanisms that determine pubertal timing and underlie its links to disease risk remain unclear. Here, using genome-wide and custom-genotyping arrays in up to 182,416 women of European descent from 57 studies, we found robust evidence (P < 5 × 10−8) for 123 signals at 106 genomic loci associated with age at menarche. Many loci were associated with other pubertal traits in both sexes, and there was substantial overlap with genes implicated in body mass index and various diseases, including rare disorders of puberty. Menarche signals were enriched in imprinted regions, with three loci (DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 and KCNK9) demonstrating parent-of-origin-specific associations concordant with known parental expression patterns. Pathway analyses implicated nuclear hormone receptors, particularly retinoic acid and γ-aminobutyric acid-B2 receptor signalling, among novel mechanisms that regulate pubertal timing in humans. Our findings suggest a genetic architecture involving at least hundreds of common variants in the coordinated timing of the pubertal transition.