CL
Chunyu Liu
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
28
(39% Open Access)
Cited by:
16
h-index:
76
/
i10-index:
419
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
3

TSD: Transformers for Seizure Detection

Yongpei Ma et al.Jan 24, 2023
+6
M
C
Y
Abstract Epilepsy is a common neurological disorder that sub-stantially deteriorates patients’ safety and quality of life. Electroencephalogram (EEG) has been the golden-standard technique for diagnosing this brain disorder and has played an essential role in epilepsy monitoring and disease management. It is extremely laborious and challenging, if not practical, for physicians and expert humans to annotate all recorded signals, particularly in long-term monitoring. The annotation process often involves identifying signal segments with suspected epileptic seizure features or other abnormalities and/or known healthy features. Therefore, automated epilepsy detection becomes a key clinical need because it can greatly improve clinical practice’s efficiency and free up human expert time to attend to other important tasks. Current automated seizure detection algorithms generally face two challenges: (1) models trained for specific patients, but such models are patient-specific, hence fail to generalize to other patients and real-world situations; (2) seizure detection models trained on large EEG datasets have low sensitivity and/or high false positive rates, often with an area under the receiver operating characteristic (AUROC) that is not high enough for potential clinical applicability. This paper proposes Transformers for Seizure Detection, which we refer to as TSD in this manuscript. A Transformer is a deep learning architecture based on an encoder-decoder structure and on attention mechanisms, which we apply to recorded brain signals. The AUROC of our proposed model has achieved 92.1%, tested with Temple University’s publically available electroencephalogram (EEG) seizure corpus dataset (TUH). Additionally, we highlight the impact of input domains on the model’s performance. Specifically, TSD performs best in identifying epileptic seizures when the input domain is a time-frequency. Finally, our proposed model for seizure detection in inference-only mode with EEG recordings shows outstanding performance in classifying seizure types and superior model initialization.
4

Marijuana use and DNA methylation-based biological age in young adults

Drew Nannini et al.Oct 26, 2022
+12
B
Y
D
Abstract Background Marijuana is the third most commonly used drug in the USA and efforts to legalize it for medical and recreational use are growing. Despite the increase in use, marijuana’s effect on aging remains understudied and understanding the effects of marijuana on molecular aging may provide novel insights into the role of marijuana in the aging process. We therefore sought to investigate the association between cumulative and recent use of marijuana with epigenetic age acceleration (EAA) as estimated from blood DNA methylation. Results A random subset of participants from The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study with available whole blood at examination years (Y) 15 and Y20 underwent epigenomic profiling. Four EAA estimates (intrinsic epigenetic age acceleration, extrinsic epigenetic age acceleration, PhenoAge acceleration, and GrimAge acceleration) were calculated from DNA methylation levels measured at Y15 and Y20. Ever use and cumulative marijuana-years were calculated from the baseline visit to Y15 and Y20, and recent marijuana use (both any and number of days of use in the last 30 days) were calculated at Y15 and Y20. Ever use of marijuana and each additional marijuana-year were associated with a 6-month ( P < 0.001) and a 2.5-month ( P < 0.001) higher average in GrimAge acceleration (GAA) using generalized estimating equations, respectively. Recent use and each additional day of recent use were associated with a 20-month ( P < 0.001) and a 1-month ( P < 0.001) higher GAA, respectively. A statistical interaction between marijuana-years and alcohol consumption on GAA was observed ( P = 0.011), with nondrinkers exhibiting a higher GAA ( β = 0.21 [95% CI 0.05, 0.36], P = 0.008) compared to heavy drinkers ( β = 0.05 [95% CI − 0.09, 0.18], P = 0.500) per each additional marijuana-year. No associations were observed for the remaining EAA estimates. Conclusions These findings suggest cumulative and recent marijuana use are associated with age-related epigenetic changes that are related to lifespan. These observed associations may be modified by alcohol consumption. Given the increase in use and legalization, these findings provide novel insight on the effect of marijuana use on the aging process as captured through blood DNA methylation.
4
Citation4
1
Save
3

Cell group analysis reveals changes in upper-layer neurons associated with schizophrenia

Chao Chen et al.Oct 23, 2020
+11
Y
W
C
Abstract Genome-wide association studies (GWAS) of schizophrenia (SCZ) have revealed over 100 risk loci. We investigated whether these SCZ-associated variants regulate gene expression by cell type. Using a fully unsupervised deconvolution method, we calculated gene expression by clusters of estimated cell types (cell-groups, CGs). Five CGs emerged in the dorsolateral prefrontal cortices (DLPFC) of 341 donors with and without SCZ. By mapping expression quantitative trait loci (eQTL) per CG, we partitioned the heritability of SCZ risk in GWAS by CGs. CG-specific expressions and eQTLs were replicated in both a deconvoluted bulk tissue data set with a different method and also in sorted-cell expression data. Further, we characterized CG-specific gene differential expression and cell proportion changes in SCZ brains. We found upper-layer neurons in the DLPFC to be associated with SCZ based on enrichment of SCZ heritability in eQTLs, disease-related transcriptional signatures, and decreased cell proportion. Our study suggests that neurons and related anomalous circuits in the upper layers of the DLPFC may have a major contribution to SCZ risk.
3
Citation2
0
Save
20

Analyses of the Autism-associated Neuroligin-3 R451C Mutation in Human Neurons Reveals a Gain-of-Function Synaptic Mechanism

Le Wang et al.Dec 9, 2021
+16
X
R
L
Abstract Mutations in many synaptic genes are associated with autism spectrum disorders (ASDs), suggesting that synaptic dysfunction is a key driver of ASD pathogenesis. Among these mutations, the R451C-substitution in the NLGN3 gene that encodes the postsynaptic adhesion molecule Neuroligin-3 is noteworthy because it was the first specific mutation linked to ASDs. In mice, the corresponding Nlgn3 R451C-knockin mutation recapitulates social interaction deficits of ASD patients and produces synaptic abnormalities, but the impact of the NLGN3 R451C-mutation on human neurons has not been investigated. Here, we generated human knock-in neurons with the NLGN3 R451C-mutation. Strikingly, analyses of NLGN3 R451C-mutant neurons revealed that the R451C-mutation decreased NLGN3 protein levels but enhanced the strength of excitatory synapses without affecting inhibitory synapses. No significant cell death and endoplasmic reticulum stress were detected. Importantly, the augmentation of excitatory transmission was confirmed in vivo with human neurons transplanted into mouse forebrain. Using single-cell RNA-seq experiments with co-cultured excitatory and inhibitory NLGN3 R451C-mutant neurons, we identified differentially expressed genes in relatively mature human neurons that corresponded to synaptic gene expression networks. Moreover, gene ontology and enrichment analyses revealed convergent gene networks associated with ASDs and other mental disorders. Our findings suggest that the NLGN3 R451C-mutation induces a gain-of-function enhancement in excitatory synaptic transmission that may contribute to the pathophysiology of ASDs.
20
Citation1
0
Save
6

swCAM: estimation of subtype-specific expressions in individual samples with unsupervised sample-wise deconvolution

Lulu Chen et al.Jan 5, 2021
+8
R
C
L
Abstract Motivation Complex biological tissues are often a heterogeneous mixture of several molecularly distinct cell or tissue subtypes. Both subtype compositions and expressions in individual samples can vary across different biological states or conditions. Computational deconvolution aims to dissect patterns of bulk gene expression data into subtype compositions and subtype-specific expressions. Typically, existing deconvolution methods can only estimate averaged subtype-specific expressions in a population, while detecting differential expressions or co-expression networks in particular subtypes requires unique subtype expression estimates in individual samples. Different from population-level deconvolution, however, individual-level deconvolution is mathematically an underdetermined problem because there are more variables than observations. Results We report a sample-wise Convex Analysis of Mixtures (swCAM) method that can estimate subtype proportions and subtype-specific expressions in individual samples from bulk tissue transcriptomes. We extend our previous CAM framework to include a new term accounting for between-sample variations and formulate swCAM as a nuclear-norm and ℓ 2,1 -norm regularized matrix factorization problem. We determine hyperparameter values using a cross-validation scheme with random entry exclusion and obtain a swCAM solution using an efficient alternating direction method of multipliers. The swCAM is implemented in open-source R scripts. Experimental results on realistic simulation data show that swCAM can accurately estimate subtype-specific expressions in individual samples and successfully extract co-expression networks in particular subtypes that are otherwise unobtainable using bulk expression data. Application of swCAM to bulk-tissue data of 320 samples from bipolar disorder patients and controls identified changes in cell proportions, expression and coexpression modules in patient neurons. Mitochondria related genes showed significant changes suggesting an important role of energy dysregulation in bipolar disorder. Availability and implementation The R Scripts of swCAM is freely available at https://github.com/Lululuella/swCAM . A user’s guide and a vignette are provided. Contact yuewang@vt.edu Supplementary information Supplementary data are available at Bioinformatics online.
1

Determining molecular archetype composition and expression from bulk tissues with unsupervised deconvolution

Wu Chao et al.Jul 13, 2021
+7
M
C
W
Complex tissues are composite ecological systems whose components interact with each other to create a unique physiological or pathophysiological state distinct from that found in other tissue microenvironments. To explore this ground yet dynamic state, molecular profiling of bulk tissues and mathematical deconvolution can be jointly used to characterize heterogeneity as an aggregate of molecularly distinct tissue or cell subtypes. We first introduce an efficient and fully unsupervised deconvolution method, namely the Convex Analysis of Mixtures – CAM3.0, that may aid biologists to confirm existing or generate novel scientific hypotheses about complex tissues in many biomedical contexts. We then evaluate the CAM3.0 functional pipelines using both simulations and benchmark data. We also report diverse case studies on bulk tissues with unknown number, proportion and expression patterns of the molecular archetypes. Importantly, these preliminary results support the concept that expression patterns of molecular archetypes often reflect the interactive not individual contributions of many known or novel cell types, and unsupervised deconvolution would be more powerful in uncovering novel multicellular or subcellular archetypes.
1
Citation1
0
Save
3

Spatiotemporal specificity of correlated DNA methylation and gene expression pairs across different human tissues and stages of brain development

Kangli Wang et al.May 12, 2021
+7
C
C
K
Abstract DNA methylation (DNAm) that occurs on promoter regions is primarily considered to repress gene expression. Previous studies indicated that DNAm could also show positive correlations with gene expression. Both DNAm and gene expression profiles are known to be tissue- and development-specific. This study aims to investigate how DNAm and gene expression are coordinated across different human tissues and developmental stages, as well as the biological significance of such correlations. By analyzing 2,239 samples with both DNAm and gene expression data in the same human subjects obtained from six published datasets, we evaluated the correlations between gene and CpG pairs (GCPs) at cis-regions and compared significantly correlated GCPs (cGCPs) across different tissues and brains at different age groups. A total of 37,363 cGCPs were identified in the six datasets; approximately 38% of the cGCPs were positively correlated. The majority (>90%) of cGCPs were tissue- or development-specific. We also observed that the correlation direction can be opposite in different tissues and ages. Further analysis highlighted the importance of cGCPs for their cellular functions and potential roles in complex traits and human diseases. For instance, early developmental brain possessed a highly unique set of cGCPs that were associated with neurogenesis and psychiatric disorders. By assessing the epigenetic factors involved in cGCPs, we discovered novel regulatory mechanisms of positive cGCPs distinct from negative cGCPs, which were related to multiple factors, such as H3K27me3, CTCF, and JARD2. The catalog of cGCPs compiled can be used to guide functional interpretation of genetic and epigenetic studies.
3
Citation1
0
Save
0

Identifying Nootropic Drug Targets via Large-Scale Cognitive GWAS and Transcriptomics

Max Lam et al.Feb 6, 2020
+74
Y
C
M
Background: Cognitive traits demonstrate significant genetic correlations with many psychiatric disorders and other health-related traits, and many neuropsychiatric and neurodegenerative disorders are marked by cognitive deficits. Therefore, genome-wide association studies (GWAS) of general cognitive ability might suggest potential targets for nootropic drug repurposing. Our previous effort to identify "druggable genes" (i.e., GWAS-identified genes that produce proteins targeted by known small molecules) was modestly powered due to the small cognitive GWAS sample available at the time. Since then, two large cognitive GWAS meta-analyses have reported 148 and 205 genome-wide significant loci, respectively. Additionally, large-scale gene expression databases, derived from post-mortem human brain, have recently been made available for GWAS annotation. Here, we 1) reconcile results from these two cognitive GWAS meta-analyses to further enhance power for locus discovery; 2) employ several complementary transcriptomic methods to identify genes in these loci with variants that are credibly associated with cognition, and 3) further annotate the resulting genes to identify "druggable" targets. Methods: GWAS summary statistics were harmonized and jointly analysed using Multi-Trait Analysis of GWAS [MTAG], which is optimized for handling sample overlaps. Downstream gene identification was carried out using MAGMA, S-PrediXcan/S-TissueXcan Transcriptomic Wide Analysis, and eQTL mapping, as well as more recently developed methods that integrate GWAS and eQTL data via Summary-statistics Mendelian Randomization [SMR] and linkage methods [HEIDI]. Available brain-specific eQTL databases included GTEXv7, BrainEAC, CommonMind, ROSMAP, and PsychENCODE. Intersecting credible genes were then annotated against multiple chemoinformatic databases [DGIdb, KI, and a published review on "druggability"]. Results: Using our meta-analytic data set (N = 373,617) we identified 241 independent cognition-associated loci (29 novel), and 76 genes were identified by 2 or more methods of gene identification. 26 genes were associated with general cognitive ability via SMR, 16 genes via STissueXcan/S-PrediXcan, 47 genes via eQTL mapping, and 68 genes via MAGMA pathway analysis. The use of the HEIDI test permitted the exclusion of candidate genes that may have been artifactually associated to cognition due to linkage, rather than direct causal or indirect pleiotropic effects. Actin and chromatin binding gene sets were identified as novel pathways that could be targeted via drug repurposing. Leveraging on our various transcriptome and pathway analyses, as well as available chemoinformatic databases, we identified 16 putative genes that may suggest drug targets with nootropic properties. Discussion: Results converged on several categories of significant drug targets, including serotonergic and glutamatergic genes, voltage-gated ion channel genes, carbonic anhydrase genes, and phosphodiesterase genes. The current results represent the first efforts to apply a multi-method approach to integrate gene expression and SNP level data to identify credible actionable genes for general cognitive ability.
4

Novel axonemal protein ZMYND12 interacts with TTC29 and DNAH1, and is required for male fertility and flagellum function

Denis Dacheux et al.Mar 8, 2023
+29
J
A
D
ABSTRACT Male infertility is common and complex, presenting a wide range of heterogeneous phenotypes. Although about 50% of cases are estimated to have a genetic component, the underlying cause often remains undetermined. Here, from whole-exome sequencing on samples from 168 infertile men with asthenoteratozoospermia due to severe sperm flagellum, we identified homozygous ZMYND12 variants in four unrelated patients. In sperm cells from these individuals, immunofluorescence revealed altered localization of DNAH1, DNALI1, WDR66 and TTC29. Axonemal localization of ZMYND12 ortholog TbTAX-1 was confirmed using the Trypanosoma brucei model. RNAi knock-down of TbTAX-1 dramatically affected flagellar motility, with a phenotype similar to the sperm from men bearing homozygous ZMYND12 variants. Co-immunoprecipitation and ultrastructure expansion microscopy in T. brucei revealed TbTAX-1 to form a complex with TTC29. Comparative proteomics with samples from Trypanosoma and Ttc29 KO mice identified a third member of this complex: DNAH1. The data presented revealed that ZMYND12 is part of the same axonemal complex as TTC29 and DNAH1, which is critical for flagellum function and assembly in humans, and Trypanosoma. ZMYND12 is thus a new asthenoteratozoospermia-associated gene, bi-allelic variants of which cause severe flagellum malformations and primary male infertility.
0

Attenuating amyloid-beta pathology in mice with in situ programmed astrocytes

Lun Zhang et al.Nov 2, 2023
+28
S
Y
L
Abstract Astrocytes are abundant cells in the central nervous system that provide trophic support for neurons and clear detrimental factors, such as Aβ oligomers (AβOs). However, in the brains of Alzheimer’s disease (AD) patients, astrocytes lose these physiological functions. Here, we genetically engineered astrocytes with an anti-AβO chimeric antigen receptor (CAR), constructed by replacing the antigen-binding domain of MerTK with an AβO-specific single-chain variable fragment, to direct their phagocytic activity against AβOs. CAR-engineered astrocytes (CAR-As) showed significantly enhanced phagocytosis of AβOs due to effective activation of Rac1, Cdc42 and RhoA and markedly decreased release of pro-inflammatory cytokines due to inhibition of the NF-κB and cytokine receptor signalling pathways. Consistently, in situ CAR-As markedly ameliorated the cognitive deficits of APP/PS1 transgenic mice possibly by clearing AβOs and creating a non-inflammatory microenvironment for neuronal survival and the restoration of microglia to a healthy phenotype. Our present study is the first to introduce a CAR-A-based therapy, validate its feasibility and effectiveness, and highlight its potential application for the treatment of AD and other brain disorders.
Load More