Drug development has a high attrition rate, with poor pharmacokinetic and safety properties a significant hurdle. Computational approaches may help minimize these risks. We have developed a novel approach (pkCSM) which uses graph-based signatures to develop predictive models of central ADMET properties for drug development. pkCSM performs as well or better than current methods. A freely accessible web server (http://structure.bioc.cam.ac.uk/pkcsm), which retains no information submitted to it, provides an integrated platform to rapidly evaluate pharmacokinetic and toxicity properties.

Abstract Motivation: Mutations play fundamental roles in evolution by introducing diversity into genomes. Missense mutations in structural genes may become either selectively advantageous or disadvantageous to the organism by affecting protein stability and/or interfering with interactions between partners. Thus, the ability to predict the impact of mutations on protein stability and interactions is of significant value, particularly in understanding the effects of Mendelian and somatic mutations on the progression of disease. Here, we propose a novel approach to the study of missense mutations, called mCSM, which relies on graph-based signatures. These encode distance patterns between atoms and are used to represent the protein residue environment and to train predictive models. To understand the roles of mutations in disease, we have evaluated their impacts not only on protein stability but also on protein–protein and protein–nucleic acid interactions. Results: We show that mCSM performs as well as or better than other methods that are used widely. The mCSM signatures were successfully used in different tasks demonstrating that the impact of a mutation can be correlated with the atomic-distance patterns surrounding an amino acid residue. We showed that mCSM can predict stability changes of a wide range of mutations occurring in the tumour suppressor protein p53, demonstrating the applicability of the proposed method in a challenging disease scenario. Availability and implementation: A web server is available at http://structure.bioc.cam.ac.uk/mcsm. Contact: dpires@dcc.ufmg.br; tom@cryst.bioc.cam.ac.uk Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.

Proteins are highly dynamic molecules, whose function is intrinsically linked to their molecular motions. Despite the pivotal role of protein dynamics, their computational simulation cost has led to most structure-based approaches for assessing the impact of mutations on protein structure and function relying upon static structures. Here we present DynaMut, a web server implementing two distinct, well established normal mode approaches, which can be used to analyze and visualize protein dynamics by sampling conformations and assess the impact of mutations on protein dynamics and stability resulting from vibrational entropy changes. DynaMut integrates our graph-based signatures along with normal mode dynamics to generate a consensus prediction of the impact of a mutation on protein stability. We demonstrate our approach outperforms alternative approaches to predict the effects of mutations on protein stability and flexibility (P-value < 0.001), achieving a correlation of up to 0.70 on blind tests. DynaMut also provides a comprehensive suite for protein motion and flexibility analysis and visualization via a freely available, user friendly web server at http://biosig.unimelb.edu.au/dynamut/.

Cancer genome and other sequencing initiatives are generating extensive data on non-synonymous single nucleotide polymorphisms (nsSNPs) in human and other genomes. In order to understand the impacts of nsSNPs on the structure and function of the proteome, as well as to guide protein engineering, accurate in silicomethodologies are required to study and predict their effects on protein stability. Despite the diversity of available computational methods in the literature, none has proven accurate and dependable on its own under all scenarios where mutation analysis is required. Here we present DUET, a web server for an integrated computational approach to study missense mutations in proteins. DUET consolidates two complementary approaches (mCSM and SDM) in a consensus prediction, obtained by combining the results of the separate methods in an optimized predictor using Support Vector Machines (SVM). We demonstrate that the proposed method improves overall accuracy of the predictions in comparison with either method individually and performs as well as or better than similar methods. The DUET web server is freely and openly available at http://structure.bioc.cam.ac.uk/duet.

1. Abstract Background Sequencing of amplified genetic markers, such as the 16S rRNA gene, have been extensively used to characterize microbial community composition. Recent studies suggested that Amplicon Sequences Variants (ASV) should replace the Operational Taxonomic Units (OTU), given the arbitrary definition of sequence identity thresholds used to define units. Alignment-free methods are an interesting alternative for the taxonomic classification of the ASVs, preventing the introduction of biases from sequence identity thresholds. Results Here we present TAG.ME, a novel alignment-independent and amplicon-specific method for taxonomic assignment based on genetic markers. TAG.ME uses a multilevel supervised learning approach to create predictive models based on user-defined genetic marker genes. The predictive method can assign taxonomy to sequenced amplicons efficiently and effectively. We applied our method to assess gut and soil sample classification, and it outperformed alternative approaches, identifying a substantially larger proportion of species. Benchmark tests performed using the RDP database, and Mock communities reinforced the precise classification into deep taxonomic levels. Conclusion TAG.ME presents a new approach to assign taxonomy to amplicon sequences accurately. Our classification model, trained with amplicon specific sequences, can address resolution issues not solved by other methods and approaches that use the whole 16S rRNA gene sequence. TAG.ME is implemented as an R package and is freely available at http://gabrielrfernandes.github.io/tagme/

Herbicides have revolutionised weed management, increased crop yields and improved profitability allowing for an increase in worldwide food security. Their widespread use, however, has also led to not only a rise in resistance but also concerns about their environmental impact. To help identify new, potent, non-toxic and environmentally safe herbicides we have employed interpretable predictive models to develop the online tool cropCSM ( http://biosig.unimelb.edu.au/crop_csm ).

SUMMARY The emergence of the COVID-19 pandemic has spurred a global rush to uncover basic biological mechanisms, to inform effective vaccine and drug development. Despite viral novelty, global sequencing efforts have already identified genomic variation across isolates. To enable easy exploration and spatial visualization of the potential implications of SARS-CoV-2 mutations on infection, host immunity and drug development we have developed COVID-3D ( http://biosig.unimelb.edu.au/covid3d/ ).

ABSTRACT The ability to identify B-cell epitopes is an essential step in vaccine design, immunodiagnostic tests, and antibody production. Several computational approaches have been proposed to identify, from an antigen protein, which residues are likely to be part of an epitope, but have limited performance on relatively homogeneous data sets and lack interpretability, limiting biological insights that could be derived. To address these limitations, we have developed epitope1D, an explainable machine learning method capable of accurately identifying linear B-cell epitopes, leveraging two new descriptors: a graph-based signature representation of protein sequences, based on our well established CSM (Cutoff Scanning Matrix) algorithm and Organism Ontology information. Our model achieved Area Under the ROC curve of up to 0.935 on cross-validation and blind tests, demonstrating robust performance and outperforming state-of-the-art tools. epitope1D has been made available as a user-friendly web server interface and API at http://biosig.lab.uq.edu.au/epitope1d .

Abstract Glycoside hydrolases (GHs) are a diverse group of enzymes that catalyze the hydrolysis of glycosidic bonds. The Carbohydrate-Active enZymes (CAZy) classification organizes GHs into families based on sequence data and function, with fewer than 1% of the predicted proteins characterized biochemically. Consideration of genomic context can provide clues to infer possible enzyme activities for proteins of unknown function. We used the MultiGeneBLAST tool to discover a gene cluster in Marinovum sp., a member of the marine Roseobacter clade, that encodes homologues of enzymes belonging to the sulfoquinovose monooxygenase pathway for sulfosugar catabolism. This cluster lacks a gene encoding a classical family GH31 sulfoquinovosidase candidate, but which instead includes an uncharacterized family GH13 protein ( Ms GH13) that we hypothesized could be a non-classical sulfoquinovosidase. Surprisingly, recombinant Ms GH13 lacks sulfoquinovosidase activity and is a broad spectrum α-glucosidase that is active on a diverse array of α-linked disaccharides, including: maltose, sucrose, nigerose, trehalose, isomaltose, and kojibiose. Using AlphaFold, a 3D model for the Ms GH13 enzyme was constructed that predicted its active site shared close similarity with an α-glucosidase from Halomonas sp. H11 of the same GH13 subfamily that shows narrower substrate specificity.

Abstract Current medical research has been demonstrating the roles of miRNAs in a variety of cellular mechanisms, lending credence to the association between miRNA dysregulation and multiple diseases. Understanding the mechanisms of miRNA is critical for developing effective diagnostic and therapeutic strategies. miRNA-mRNA interactions emerge as the most important mechanism to be understood despite their experimental validation constraints. Accordingly, several computational models have been developed to predict miRNA-mRNA interactions, albeit presenting limited predictive capabilities, poor characterisation of miRNA-mRNA interactions and low usability. To address these drawbacks, we developed PRIMITI, a PRedictive model for the Identification of novel MIRNA-Target mRNA Interactions. PRIMITI is a novel machine learning model that utilises CLIP-seq and expression data to characterise functional target sites in 3’-untranslated regions (3’-UTRs) and predict miRNA-target mRNA repression activity. The model was trained using a reliable negative sample selection approach and the robust extreme gradient boosting (XGBoost) model, which was coupled with newly introduced features, including sequence and genetic variation information. PRIMITI achieved an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) up to 0.96 for a prediction of functional miRNA-target site binding and 0.96 for a prediction of miRNA-target mRNA repression activity on cross-validation and an independent blind test. Additionally, the model outperformed state-of-the-art methods in recovering miRNA-target repressions in an unseen microarray dataset and in a collection of validated miRNA-mRNA interactions, highlighting its utility for preliminary screening. PRIMITI is available on a reliable, scalable and user-friendly web server at https://biosig.lab.uq.edu.au/primiti .