The laboratory mouse shares the majority of its protein-coding genes with humans, making it the premier model organism in biomedical research, yet the two mammals differ in significant ways. To gain greater insights into both shared and species-specific transcriptional and cellular regulatory programs in the mouse, the Mouse ENCODE Consortium has mapped transcription, DNase I hypersensitivity, transcription factor binding, chromatin modifications and replication domains throughout the mouse genome in diverse cell and tissue types. By comparing with the human genome, we not only confirm substantial conservation in the newly annotated potential functional sequences, but also find a large degree of divergence of sequences involved in transcriptional regulation, chromatin state and higher order chromatin organization. Our results illuminate the wide range of evolutionary forces acting on genes and their regulatory regions, and provide a general resource for research into mammalian biology and mechanisms of human diseases.

To broaden our understanding of the evolution of gene regulation mechanisms, we generated occupancy profiles for 34 orthologous transcription factors (TFs) in human–mouse erythroid progenitor, lymphoblast and embryonic stem-cell lines. By combining the genome-wide transcription factor occupancy repertoires, associated epigenetic signals, and co-association patterns, here we deduce several evolutionary principles of gene regulatory features operating since the mouse and human lineages diverged. The genomic distribution profiles, primary binding motifs, chromatin states, and DNA methylation preferences are well conserved for TF-occupied sequences. However, the extent to which orthologous DNA segments are bound by orthologous TFs varies both among TFs and with genomic location: binding at promoters is more highly conserved than binding at distal elements. Notably, occupancy-conserved TF-occupied sequences tend to be pleiotropic; they function in several tissues and also co-associate with many TFs. Single nucleotide variants at sites with potential regulatory functions are enriched in occupancy-conserved TF-occupied sequences. As part of the mouse ENCODE project, genome-wide transcription factor (TF) occupancy repertoires and co-association patterns in mice and humans are studied; many aspects are conserved but the extent to which orthologous DNA segments are bound by TFs in mice and humans varies both among TFs and genomic location, and TF-occupied sequences whose occupancy is conserved tend to be pleiotropic and enriched for single nucleotide variants with known regulatory potential. As part of the mouse ENCODE project Mike Snyder and colleagues studied the genome-wide transcription factor (TF) occupancy repertoires, associated epigenetic signals, and TF co-association patterns in mice and humans to broaden our understanding of the evolution of gene regulation mechanisms in mammals. The results indicate that although many aspects of TF occupied sequences are conserved in both species, the extent to which orthologous DNA segments are bound by orthologous TFs in human and mouse varies both among TFs and with genomic location. Importantly, TF occupied sequences with conserved occupancy tend to be pleiotropic; they are also enriched for single nucleotide variants (SNVs) that are known to have regulatory potential or are associated with known phenotypes.

In optical communication systems, fibre nonlinearity is the major obstacle in increasing the transmission capacity. Typically, digital signal processing techniques and hardware are used to deal with optical communication signals, but increasing speed and computational complexity create challenges for such approaches. Highly parallel, ultrafast neural networks using photonic devices have the potential to ease the requirements placed on digital signal processing circuits by processing the optical signals in the analogue domain. Here we report a silicon photonic–electronic neural network for solving fibre nonlinearity compensation in submarine optical-fibre transmission systems. Our approach uses a photonic neural network based on wavelength-division multiplexing built on a silicon photonic platform compatible with complementary metal–oxide–semiconductor technology. We show that the platform can be used to compensate for optical fibre nonlinearities and improve the quality factor of the signal in a 10,080 km submarine fibre communication system. The Q-factor improvement is comparable to that of a software-based neural network implemented on a workstation assisted with a 32-bit graphic processing unit. A neural network platform that incorporates photonic components can be used to predict optical fibre nonlinearities and improve the signal quality of submarine fibre communications.

The role of thyroid hormone metabolism in clinical outcomes of the critically ill remains unclear.Using preclinical models of acute lung injury (ALI), we assessed the gene and protein expression of type 2 deiodinase (DIO2), a key driver for synthesis of biologically active triiodothyronine, and addressed potential association of DIO2 genetic variants with ALI in a multiethnic cohort.DIO2 gene and protein expression levels in murine lung were validated by microarrays and immunoblotting.Lung injury was assessed by levels of bronchoalveolar lavage protein and leukocytes.Single-nucleotide polymorphisms were genotyped and ALI susceptibility association assessed.Significant increases in both DIO2 gene and D2 protein expression were observed in lung tissues from murine ALI models (LPS-and ventilator-induced lung injury), with expression directly increasing with the extent of lung injury.Mice with reduced levels of DIO2 expression (by silencing RNA) demonstrated reduced thyroxine levels in plasma and increased lung injury (increased bronchoalveolar lavage protein and leukocytes), suggesting a protective role for DIO2 in ALI.The G (Ala) allele of the Thr92Ala coding single-nucleotide polymorphism (rs225014) was protective in severe sepsis and severe sepsis-associated ALI after adjustments for age, sex, and genetic ancestry in a logistic regression model in European Americans.Our studies indicate that DIO2 is a novel ALI candidate gene, the nonsynonymous Thr92Ala coding variant of which confers ALI protection.Increased DIO2 expression may dampen the ALI inflammatory response, thereby strengthening the premise that thyroid hormone metabolism is intimately linked to the integrated response to inflammatory injury in critically ill patients.

Abstract The traditional model of genomic data analysis - downloading data from centralized warehouses for analysis with local computing resources - is increasingly unsustainable. Not only are transfers slow and cost prohibitive, but this approach also leads to redundant and siloed compute infrastructure that makes it difficult to ensure security and compliance of protected data. The NHGRI Genomic Data Science Analysis, Visualization, and Informatics Lab-space (AnVIL; https://anvilproject.org ) inverts this model, providing a unified cloud computing environment for data storage, management, and analysis. AnVIL eliminates the need for data movement, allows for active threat detection and monitoring, and provides scalable, shared computing resources that can be acquired by researchers as needed. This presents many new opportunities for collaboration and data sharing that will ultimately lead to scientific discoveries at scales not previously possible.

Crosstalk caused by random mode coupling can make mode-multiplexing infeasible. However, transmission of single mode over few-mode fibers is relatively insensitive to mode mixing and therefore they can be used as large-effective area fibers.

The asymmetric phospholipid outer membrane (OM) of Gram-negative bacteria serves as the first line of defense against cytotoxic substances such as antibiotics. The Mla pathway is known to maintain the lipid asymmetry of the OM by transporting phospholipids between the inner and outer membranes. Six Mla proteins MlaFEDBCA are involved, with the ABC transporter MlaFEDB acts through a mechanism yet to be elucidated. Here we determine cryo-EM structures of MlaFEDB in apo, phospholipid-, ADP- or AMP-PNP-bound state to 3.3-3.75 Å resolution and establish a proteoliposome-based transport system containing MlaFEDB, MlaC and MlaA/OmpF to reveal the transport direction of phospholipids. Mutagenetic in vitro transport assays and in vivo sensitivity assays reveal functional residues which recognize and transport phospholipids as well as regulate the activity and structural stability of the MlaFEDB complex. Our work provides molecular basis for understanding the mechanism of the Mla pathway which could be targeted for antimicrobial drug development.

SUMMARY Despite extensive mapping of three-dimensional (3D) chromatin structures, the basic principles underlying genome folding remain unknown. Here, we report a fundamental role for L1 and B1 retrotransposons in shaping the macroscopic 3D genome structure. Homotypic clustering of B1 and L1 repeats in the nuclear interior or at the nuclear and nucleolar peripheries, respectively, segregates the genome into mutually exclusive nuclear compartments. This spatial segregation of L1 and B1 is conserved in mouse and human cells, and occurs dynamically during establishment of the 3D chromatin structure in early embryogenesis and the cell cycle. Depletion of L1 transcripts drastically disrupts the spatial distributions of L1- and B1-rich compartments. L1 transcripts are strongly associated with L1 DNA sequences and induce phase separation of the heterochromatin protein HP1α. Our results suggest that genomic repeats act as the blueprint of chromatin macrostructure, thus explaining the conserved higher-order structure of chromatin across mammalian cells.

Neural networks are attractive for nonlinear impairment compensation applications in communication systems. In this paper, several approaches to reduce computational complexity of the neural network-based algorithms are presented.

Abstract Retrotransposons mediate gene regulation in multiple developmental and pathological processes. Here, we characterized the transient retrotransposon induction in preimplantation development of eight mammalian species. While species-specific in sequences, induced retrotransposons exhibit a similar preimplantation profile, conferring gene regulatory activities particularly through LTR retrotransposon promoters. We investigated a mouse-specific MT2B2 retrotransposon promoter, which generates an N-terminally truncated, preimplantation-specific Cdk2ap1 ΔN isoform to promote cell proliferation. Cdk2ap1 ΔN functionally contrasts to the canonical Cdk2ap1 , which represses cell proliferation and peaks in mid-gestation stage. The mouse-specific MT2B2 element is developmentally essential, as its deletion abolishes Cdk2ap1 ΔN , reduces cell proliferation and impairs embryo implantation. Intriguingly, Cdk2ap1 Δ N is evolutionarily conserved across mammals, driven by species-specific promoters. The distinct preimplantation Cdk2ap1 Δ N expression across different mammalian species correlates with their different duration in preimplantation development. Hence, species-specific transposon promoters can yield evolutionarily conserved, alternative protein isoforms, bestowing them with new functions and species-specific expression to govern essential biological divergence. One Sentence Summary In mammalian preimplantation embryos, retrotransposon promoters generate conserved gene isoforms, confer species-specific expression, and perform essential developmental functions.