Abstract

La maladie de Sjögren (SjD) est une maladie auto-immune chronique pour laquelle aucune thérapie ciblée n'a été approuvée. TWINSS est un essai de phase 2b évaluant la sécurité et l'efficacité de doses multiples d'iscalimab, un AcM anti-CD40 entièrement humain à Fc silencieux, dans deux populations de patients atteints de la maladie de SjD. Les premiers résultats de l'étude à S24 ont été rapportés précédemment. L'objectif est d'évaluer à S48, l'efficacité et la sécurité de l'iscalimab chez les patients atteints de maladie de SjD. Les patients répondant aux critères ACR/EULAR 2016, anti-Ro/SSA séropositifs et ayant un débit salivaire stimulé ≥ 0,1 mL/min ont été inclus. Dans la cohorte 1 (C1), les patients présentant à la fois une activité systémique modérée ou élevée (ESSDAI) ≥ 5 et des symptômes importants (ESSPRI) ≥ 5 ont été randomisés (1:1:1:1) entre le placebo (PBO) et l'iscalimab 150, 300 ou 600 mg. Dans la cohorte 2 (C2), les patients présentant une activité systémique faible (ESSDAI < 5), mais des symptômes importants (ESSPRI sécheresse ou fatigue ≥ 5 et un score Impact of Dry Eye on Everyday Life [IDEEL] ≥ 30) ont été randomisés (1:1) entre le PBO et l'iscalimab 600 mg. À S24, les patients traités par PBO sont passés à l'iscalimab 600 mg (C1) ou 300 mg (C2), après une dose de charge similaire à celle de la période de traitement (PT) 1 (S0–24) et les patients initialement randomisés dans les bras iscalimab dans les deux cohortes ont continué à recevoir la dose initialement randomisée. En raison de l'absence de contrôle du PBO dans la période de traitement 2 (S24 à 48), une analyse descriptive a été réalisée pour l'ESSDAI, l'ESSPRI, d'autres mesures rapportées par les patients (PROs) et le flux salivaire. La sécurité d'emploi a été évaluée pendant toute la durée de l'étude. Au total, 163 des 173 patients de la C1 et 93 des 100 patients de la C2 ont poursuivi leur traitement jusqu'à la PT2. Dans la C1, le changement par rapport à la valeur initiale de l'ESSDAI observé à S24 s'est encore amélioré à S48 chez les patients qui ont continué à prendre la dose d'iscalimab initialement randomisée de 150, 300 et 600 mg (Δ : −7,6, −5,7 et −7,9, respectivement). Les patients traités par PBO qui ont ensuite reçu iscalimab 600 mg ont également montré une amélioration significative de l'ESSDAI (Δ : −6,7) à S48 par rapport à la valeur observée à la baseline. Des tendances constantes à l'amélioration ont été observées pour tous les PROs à toutes les doses d'iscalimab, y compris le changement par rapport à la baseline de l'ESSPRI, du Sjögren's Syndrome Symptom Diary (SSSD), du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) et de l'IDEEL. À S48, les bras PBO-iscalimab 600 mg et iscalimab 150, 300 et 600 mg ont montré des tendances à l'amélioration des débits salivaires non stimulés (Δ : 0,03, 0,08, 0,03 et 0,02 mL/min, respectivement) et stimulés (Δ : 0,07, 0,24, 0,16 et 0,15 mL/min, respectivement) comparables à ceux de la S24. Dans la C2, des améliorations de l'ESSPRI ont été observées dans le bras PBO-iscalimab 300 mg et dans le bras iscalimab 600 mg (Δ : −2,14 et −2,29, respectivement) à S48 et étaient cohérentes avec les résultats dans la C1. Les composantes sécheresse et fatigue ont contribué à l'amélioration globale de l'ESSPRI. Les débits salivaires stimulés et non stimulés se sont améliorés avec l'iscalimab. À S48, les bras PBO-iscalimab 300 mg et iscalimab 600 mg ont montré des améliorations du débit salivaire non stimulé (Δ : 0,02 et 0,08 mL/min, respectivement) et stimulé (Δ : 0,06 et 0,23 mL/min, respectivement). Dans la C1, aucune augmentation dose-dépendante des effets indésirables (EI) et des effets indésirables graves (EIG) n'a été observée. Des EIG sont survenus chez 4,9 %, 11,4 %, 14,3 % et 11,4 % des patients dans les groupes PBO-iscalimab 600 mg et iscalimab 150, 300 et 600 mg, respectivement. Dans la C2, l'incidence des EIG était comparable entre le groupe PBO-iscalimab 300 mg et le groupe iscalimab 600 mg (11,4 % et 12,0 %, respectivement). Deux décès ont été rapportés : dans la C1 en raison d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci, suspectée d'être lié au traitement et dans la C2 considérée comme non liée au traitement. À S48, toutes les doses d'iscalimab ont montré des améliorations sur l'activité de la maladie et les symptômes présentés par le patient, corroborant les résultats observés à S24. La balance bénéfice–risque d'iscalimab semble favorable dans la maladie de SjD et justifie la poursuite de son évaluation en phase 3.