Abstract The use of spoken and written language is a capacity that is unique to humans. Individual differences in reading- and language-related skills are influenced by genetic variation, with twin-based heritability estimates of 30-80%, depending on the trait. The relevant genetic architecture is complex, heterogeneous, and multifactorial, and yet to be investigated with well-powered studies. Here, we present a multicohort genome-wide association study (GWAS) of five traits assessed individually using psychometric measures: word reading, nonword reading, spelling, phoneme awareness, and nonword repetition, with total sample sizes ranging from 13,633 to 33,959 participants aged 5-26 years (12,411 to 27,180 for those with European ancestry, defined by principal component analyses). We identified a genome-wide significant association with word reading (rs11208009, p=1.098 × 10 −8 ) independent of known loci associated with intelligence or educational attainment. All five reading-/language-related traits had robust SNP-heritability estimates (0.13–0.26), and genetic correlations between them were modest to high. Using genomic structural equation modelling, we found evidence for a shared genetic factor explaining the majority of variation in word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, which only partially overlapped with genetic variation contributing to nonword repetition, intelligence and educational attainment. A multivariate GWAS was performed to jointly analyse word and nonword reading, spelling, and phoneme awareness, maximizing power for follow-up investigation. Genetic correlation analysis of multivariate GWAS results with neuroimaging traits identified association with cortical surface area of the banks of the left superior temporal sulcus, a brain region with known links to processing of spoken and written language. Analysis of evolutionary annotations on the lineage that led to modern humans showed enriched heritability in regions depleted of Neanderthal variants. Together, these results provide new avenues for deciphering the biological underpinnings of these uniquely human traits.

Abstract Individuals with psychiatric disorders perform differently in school compared to the general population. Genetic factors contribute substantially to such differences. It is however unclear if differential performance is seen across all cognitive domains such as math and language. Here we report a genome-wide association study (GWAS) of school grades in 30,982 individuals (18,495 with and 12,487 without one or more of six major psychiatric disorders) and a replication study in 4,547 individuals. GWAS of overall school performance yielded results that were highly similar to the results of a previous GWAS of educational attainment. Analyzing subject specific grades, we observed that math performance was severely affected whereas language performance (Danish and English) was relatively unaffected or enhanced in those with psychiatric disorders compared to controls. We found that the genetic variants associated with poor math performance, but better language performance were also associated with increased risk for multiple psychiatric disorders. The same variants were also associated with creativity, which we show through a polygenic score analysis of 2953 creative professionals and 164,622 controls. The results overall suggest that risk for psychiatric disorders, language ability and creativity might have overlapping genetic roots.

Introductory paragraph Cannabis is the most frequently used illicit psychoactive substance worldwide 1 . Life time use has been reported among 35-40% of adults in Denmark 2 and the United States 3 . Cannabis use is increasing in the population 4–6 and among users around 9% become dependent 7 . The genetic risk component is high with heritability estimates of 51 8 –70% 9 . Here we report the first genome-wide significant risk locus for cannabis use disorder (CUD, P=9.31×10 −12 ) that replicates in an independent population (P replication =3.27×10 −3 , P metaanalysis =9.09×10 −12 ). The finding is based on a genome-wide association study (GWAS) of 2,387 cases and 48,985 controls followed by replication in 5,501 cases and 301,041 controls. The index SNP (rs56372821) is a strong eQTL for CHRNA2 and analyses of the genetic regulated gene expressions identified significant association of CHRNA2 expression in cerebellum with CUD. This indicates a potential therapeutic use in CUD of compounds with agonistic effect on the neuronal acetylcholine receptor alpha-2 subunit encoded by CHRNA2 . At the polygenic level analyses revealed a significant decrease in the risk of CUD with increased load of variants associated with cognitive performance.

Abstract Background The origin of sex differences in prevalence and presentation of neuropsychiatric and behavioral traits is largely unknown. Given established genetic contributions and correlations across these traits, we tested for a sex-differentiated genetic architecture within and between traits. Methods Using genome-wide association study (GWAS) summary statistics for 20 neuropsychiatric and behavioral traits, we tested for differences in SNP-based heritability (h 2 ) and genetic correlation (r g <1) between sexes. For each trait, we computed z-scores from sex-stratified GWAS regression coefficients and identified genes with sex-differentiated effects. We calculated Pearson correlation coefficients between z-scores for each trait pair, to assess whether specific pairs share variants with sex-differentiated effects. Finally, we tested for sex differences in between-trait genetic correlations. Results With current sample sizes (and power), we found no significant, consistent sex differences in SNP-based h 2 . Between-sex, within-trait genetic correlations were consistently high, although significantly less than 1 for educational attainment and risk-taking behavior. We identified genome-wide significant genes with sex-differentiated effects for eight traits. Several trait pairs shared sex-differentiated effects. The top 0.1% of genes with sex-differentiated effects across traits overlapped with neuron- and synapse-related gene sets. Most between-trait genetic correlation estimates were similar across sex, with several exceptions (e.g. educational attainment & risk-taking behavior). Conclusions Sex differences in the common autosomal genetic architecture of neuropsychiatric and behavioral phenotypes are small and polygenic, requiring large sample sizes. Genes with sex-differentiated effects are enriched for neuron-related gene sets. This work motivates further investigation of genetic, as well as environmental, influences on sex differences.

Despite the substantial heritability of antisocial behavior (ASB), specific genetic variants robustly associated with the trait have not been identified. The present study by the Broad Antisocial Behavior Consortium (BroadABC) meta-analyzed data from 25 discovery samples (N=85,359) and five independent replication samples (N = 8,058) with genotypic data and broad measures of ASB. We identified the first significant genetic associations with broad ASB, involving common intronic variants in the forkhead box protein P2 (FOXP2) gene (lead SNP rs12536335, P = 6.32 x 10-10). Furthermore, we observed intronic variation in Foxp2 and one of its targets (Cntnap2) distinguishing a mouse model of pathological aggression (BALB/cJ mice) from controls (the BALB/cByJ strain). The SNP-based heritability of ASB was 8.4% (s.e.= 1.2%). Polygenic-risk-score (PRS) analyses in independent samples revealed that the genetic risk for ASB was associated with several antisocial outcomes across the lifespan, including diagnosis of conduct disorder, official criminal convictions, and trajectories of antisocial development. We found substantial positive genetic correlations between ASB and depression (rg = 0.63), smoking (rg = 0.54) and insomnia (rg = 0.47) as well as negative correlations with indicators of life history (age at first birth (rg = -0.58), fathers age at death (rg = -0.54)) and years of schooling (rg = -0.46). Our findings provide a starting point towards identifying critical biosocial risk mechanisms for the development of ASB.

Abstract Stratified medicine holds great promise to tailor treatment to the needs of individual patients. While genetics holds great potential to aid patient stratification, it remains a major challenge to operationalize complex genetic risk factor profiles to deconstruct clinical heterogeneity. Contemporary approaches to this problem rely on polygenic risk scores (PRS), which provide only limited clinical utility and lack a clear biological foundation. To overcome these limitations, we develop the CASTom-iGEx approach to stratify individuals based on the aggregated impact of their genetic risk factor profiles on tissue specific gene expression levels. The paradigmatic application of this approach to coronary artery disease or schizophrenia patient cohorts identified diverse strata or biotypes. These biotypes are characterized by distinct endophenotype profiles as well as clinical parameters and are fundamentally distinct from PRS based groupings. In stark contrast to the latter, the CASTom-iGEx strategy discovers biologically meaningful and clinically actionable patient subgroups, where complex genetic liabilities are not randomly distributed across individuals but rather converge onto distinct disease relevant biological processes. These results support the notion of different patient biotypes characterized by partially distinct pathomechanisms. Thus, the universally applicable approach presented here has the potential to constitute an important component of future personalized medicine paradigms.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) shows substantial heritability and is 2-7 times more common in males than females. We examined two putative genetic mechanisms underlying this sex bias: sex-specific heterogeneity and higher burden of risk in female cases. We analyzed genome-wide common variants from the Psychiatric Genomics Consortium and iPSYCH Project (20,183 cases, 35,191 controls) and Swedish population-registry data (N=77,905 cases, N=1,874,637 population controls). We find strong genetic correlation for ADHD across sex and no mean difference in polygenic burden across sex. In contrast, siblings of female probands are at an increased risk of ADHD, compared to siblings of male probands. The results also suggest that females with ADHD are at especially high risk of comorbid developmental conditions. Overall, this study supports a greater familial burden of risk in females with ADHD and some clinical and etiological heterogeneity. However, autosomal common variants largely do not explain the sex bias in ADHD prevalence.

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Objective: Over 90% of suicide attempters have a psychiatric diagnosis, however twin and family studies suggest that the genetic etiology of suicide attempt (SA) is partially distinct from that of the psychiatric disorders themselves. Here, we present the largest genome-wide association study (GWAS) on suicide attempt using major depressive disorder (MDD), bipolar disorder (BIP) and schizophrenia (SCZ) cohorts from the Psychiatric Genomics Consortium. Method: Samples comprise 1622 suicide attempters and 8786 non-attempters with MDD, 3264 attempters and 5500 non-attempters with BIP and 1683 attempters and 2946 non-attempters with SCZ. SA GWAS were performed comparing attempters to non-attempters in each disorder followed by meta-analysis across disorders. Polygenic risk scoring investigated the genetic relationship between SA and the psychiatric disorders. Results: Three genome-wide significant loci for SA were found: one associated with SA in MDD, one in BIP, and one in the meta-analysis of SA in mood disorders. These associations were not replicated in independent mood disorder cohorts from the UK Biobank and iPSYCH. Polygenic risk scores for major depression were significantly associated with SA in MDD (P=0.0002), BIP (P=0.0006) and SCZ (P=0.0006). Conclusions: This study provides new information on genetic associations and the genetic etiology of SA across psychiatric disorders. The finding that polygenic risk scores for major depression predict suicide attempt across disorders provide a possible starting point for predictive modelling and preventative strategies. Further collaborative efforts to increase sample size hold potential to robustly identify genetic associations and gain biological insights into the etiology of suicide attempt.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a childhood psychiatric disorder often comorbid with disruptive behavior disorders (DBDs). ADHD comorbid with DBDs (ADHD+DBDs) is a complex phenotype with a risk component that can be attributed to common genetic variants. Here we report a large GWAS meta-analysis of ADHD+DBDs based on seven cohorts in total including 3,802 cases and 31,305 controls. Three genome-wide significant loci were identified on chromosomes 1, 7, and 11. A GWAS meta-analysis including a Chinese cohort supported the locus on chromosome 11 to be a strong risk locus for ADHD+DBDs across European and Chinese ancestries (rs7118422, P=3.15×10-10, OR=1.17). This locus was not associated with ADHD without DBDs in a secondary GWAS of 13,583 ADHD cases and 22,314 controls, suggesting that the locus is a specific risk locus for the comorbid phenotype.We found a higher SNP heritability for ADHD+DBDs (h2SNP =0.34) when compared to ADHD without DBDs (h2SNP =0.20). Genetic correlations of ADHD+DBDs with aggressive (rg =0.81) and anti-social behaviors (rg=0.82) were high, and polygenic risk score analyses revealed a significant increased burden of variants associated with ADHD and aggression in individuals with ADHD+DBDs compared to ADHD without DBDs. Our results suggests that ADHD+DBDs represent a more severe phenotype with respect to the genetic risk load than ADHD without DBDs, in line with previous studies, and that the risk load to some extent can be explained by variants associated with aggressive behavior.