Abstract Individuals with psychiatric disorders perform differently in school compared to the general population. Genetic factors contribute substantially to such differences. It is however unclear if differential performance is seen across all cognitive domains such as math and language. Here we report a genome-wide association study (GWAS) of school grades in 30,982 individuals (18,495 with and 12,487 without one or more of six major psychiatric disorders) and a replication study in 4,547 individuals. GWAS of overall school performance yielded results that were highly similar to the results of a previous GWAS of educational attainment. Analyzing subject specific grades, we observed that math performance was severely affected whereas language performance (Danish and English) was relatively unaffected or enhanced in those with psychiatric disorders compared to controls. We found that the genetic variants associated with poor math performance, but better language performance were also associated with increased risk for multiple psychiatric disorders. The same variants were also associated with creativity, which we show through a polygenic score analysis of 2953 creative professionals and 164,622 controls. The results overall suggest that risk for psychiatric disorders, language ability and creativity might have overlapping genetic roots.

Introductory paragraph Cannabis is the most frequently used illicit psychoactive substance worldwide 1 . Life time use has been reported among 35-40% of adults in Denmark 2 and the United States 3 . Cannabis use is increasing in the population 4–6 and among users around 9% become dependent 7 . The genetic risk component is high with heritability estimates of 51 8 –70% 9 . Here we report the first genome-wide significant risk locus for cannabis use disorder (CUD, P=9.31×10 −12 ) that replicates in an independent population (P replication =3.27×10 −3 , P metaanalysis =9.09×10 −12 ). The finding is based on a genome-wide association study (GWAS) of 2,387 cases and 48,985 controls followed by replication in 5,501 cases and 301,041 controls. The index SNP (rs56372821) is a strong eQTL for CHRNA2 and analyses of the genetic regulated gene expressions identified significant association of CHRNA2 expression in cerebellum with CUD. This indicates a potential therapeutic use in CUD of compounds with agonistic effect on the neuronal acetylcholine receptor alpha-2 subunit encoded by CHRNA2 . At the polygenic level analyses revealed a significant decrease in the risk of CUD with increased load of variants associated with cognitive performance.

We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n=35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced Bayesian framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate ≤ 0.1. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained for severe neurodevelopmental delay, while 53 show higher frequencies in individuals ascertained for ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most of the risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In human cortex single-cell gene expression data, expression of risk genes is enriched in both excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory/inhibitory imbalance underlying ASD.

Autism spectrum disorder (ASD) and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) are substantially heritable, but individuals with psychiatric diagnoses often do not have blood drawn as part of routine medical procedure, making it difficult to collect large cohorts for genetic study. To overcome this challenge, we drew upon two Danish national resources: the Danish Neonatal Screening Biobank (DNSB) and the Danish national psychiatric registry. We have previously validated the use of archived bloodspots from the DNSB for genotyping and sequencing, and we recently performed common variant analysis on dried bloodspot material in both ASD and ADHD. Here, we present exome sequences from over 13,000 DNSB samples, finding that ASD and ADHD show a strikingly similar burden of rare protein-truncating variants, both significantly higher than controls. Additionally, the distributions of genes hit by these variants are not distinguishable between the two disorders, suggesting that many risk genes may be shared between them. These results motivate a combined analysis across ASD and ADHD, which--in conjunction with incorporation of the gnomAD reference database as additional population controls--leads to the identification of genes conferring general risk for childhood psychiatric disorders, including the novel gene MAP1A.

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a common and debilitating disorder. The risk of PTSD following trauma is heritable, but robust common variants have yet to be identified by genome-wide association studies (GWAS). We have collected a multi-ethnic cohort including over 30,000 PTSD cases and 170,000 controls. We first demonstrate significant genetic correlations across 60 PTSD cohorts to evaluate the comparability of these phenotypically heterogeneous studies. In this largest GWAS meta-analysis of PTSD to date we identify a total of 6 genome-wide significant loci, 4 in European and 2 in African-ancestry analyses. Follow-up analyses incorporated local ancestry and sex-specific effects, and functional studies. Along with other novel genes, a non-coding RNA (ncRNA) and a Parkinson's Disease gene, PARK2, were associated with PTSD. Consistent with previous reports, SNP-based heritability estimates for PTSD range between 10-20%. Despite a significant shared liability between PTSD and major depressive disorder, we show evidence that some of our loci may be specific to PTSD. These results demonstrate the role of genetic variation contributing to the biology of differential risk for PTSD and the necessity of expanding GWAS beyond European ancestry.

Anxiety disorders are common, complex psychiatric disorders with twin heritabilities of 30-60%. We conducted a genome-wide association study of Lifetime Anxiety Disorder (n = 83 565) and an additional Current Anxiety Symptoms (n= 77 125) analysis. The liability scale common variant heritability estimate for Lifetime Anxiety Disorder was 26%, and for Current Anxiety Symptoms was 31%. Five novel genome-wide significant loci were identified including an intergenic region on chromosome 9 that has previously been associated with neuroticism, and a locus overlapping the BDNF receptor gene, NTRK2 . Anxiety showed significant genetic correlations with depression and insomnia as well as coronary artery disease, mirroring findings from epidemiological studies. We conclude that common genetic variation accounts for a substantive proportion of the genetic architecture underlying anxiety.

Anxiety and stress-related disorders (ASRD) are among the most common mental disorders with the majority of patients suffering from additional disorders. Family and twin studies indicate that genetic and environmental factors are underlying their etiology. As ASRD are likely to configure various expressions of abnormalities in the basic stress-response system, we conducted a genome-wide association study including 12,655 cases with various anxiety and stress-related diagnoses and 19,225 controls. Standard association analyses were performed supplemented by a framework of sensitivity analyses. Variants in PDE4B showed consistent association with ASRD across a wide range of our analyses. In mice models, alternations in PDE4B expression were observed in those mice displaying anxious behavior after exposure to chronic stress. We also showed that 28% of the variance in ASRD was accounted for by common variants and that the genetic signature of ASRD overlapped with psychiatric traits, educational outcomes, obesity-related phenotypes, smoking, and reproductive success.

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is a childhood psychiatric disorder often comorbid with disruptive behavior disorders (DBDs). ADHD comorbid with DBDs (ADHD+DBDs) is a complex phenotype with a risk component that can be attributed to common genetic variants. Here we report a large GWAS meta-analysis of ADHD+DBDs based on seven cohorts in total including 3,802 cases and 31,305 controls. Three genome-wide significant loci were identified on chromosomes 1, 7, and 11. A GWAS meta-analysis including a Chinese cohort supported the locus on chromosome 11 to be a strong risk locus for ADHD+DBDs across European and Chinese ancestries (rs7118422, P=3.15×10-10, OR=1.17). This locus was not associated with ADHD without DBDs in a secondary GWAS of 13,583 ADHD cases and 22,314 controls, suggesting that the locus is a specific risk locus for the comorbid phenotype.We found a higher SNP heritability for ADHD+DBDs (h2SNP =0.34) when compared to ADHD without DBDs (h2SNP =0.20). Genetic correlations of ADHD+DBDs with aggressive (rg =0.81) and anti-social behaviors (rg=0.82) were high, and polygenic risk score analyses revealed a significant increased burden of variants associated with ADHD and aggression in individuals with ADHD+DBDs compared to ADHD without DBDs. Our results suggests that ADHD+DBDs represent a more severe phenotype with respect to the genetic risk load than ADHD without DBDs, in line with previous studies, and that the risk load to some extent can be explained by variants associated with aggressive behavior.

The duration of pregnancy is influenced by fetal and maternal genetic and non-genetic factors. We conducted a fetal genome-wide association meta-analysis of gestational duration, and early preterm, preterm, and postterm birth in 84,689 infants. One locus on chromosome 2q13 was associated with gestational duration; the association was replicated in 9,291 additional infants (combined P = 3.96 x 10-14). Analysis of 15,536 mother-child pairs showed that the association was driven by fetal rather than maternal genotype. Functional experiments showed that the lead SNP, rs7594852, alters the binding of the HIC1 transcriptional repressor. Genes at the locus include several interleukin 1 family members with roles in pro-inflammatory pathways that are central to the process of parturition. Further understanding of the underlying mechanisms will be of great public health importance, since giving birth either before or after the window of term gestation is associated with increased morbidity and mortality.