Serotonin neurons of the dorsal and median raphe nuclei (DR, MR) collectively innervate the entire forebrain and midbrain, modulating diverse physiology and behavior. To gain a fundamental understanding of their molecular heterogeneity, we used plate-based single-cell RNA-sequencing to generate a comprehensive dataset comprising eleven transcriptomically distinct serotonin neuron clusters. Systematic in situ hybridization mapped specific clusters to the principal DR, caudal DR, or MR. These transcriptomic clusters differentially express a rich repertoire of neuropeptides, receptors, ion channels, and transcription factors. We generated novel intersectional viral-genetic tools to access specific subpopulations. Whole-brain axonal projection mapping revealed that DR serotonin neurons co-expressing vesicular glutamate transporter-3 preferentially innervate the cortex, whereas those co-expressing thyrotropin-releasing hormone innervate subcortical regions in particular the hypothalamus. Reconstruction of 50 individual DR serotonin neurons revealed diverse and segregated axonal projection patterns at the single-cell level. Together, these results provide a molecular foundation of the heterogenous serotonin neuronal phenotypes.

ABSTRACT A key function of the brain is to learn about the statistical relationships between events in the world. A mechanism of this learning is associative neural plasticity, controlled by the timing between neural events. Here, we show that experience can dramatically alter the timing rules governing associative plasticity to match the constraints of a particular circuit and behavior, thereby improving learning. In normal mice, the timing requirements for associative plasticity in the oculomotor cerebellum are precisely matched to the 120 ms delay for visual feedback about behavioral errors. 1 This task-specific specialization of the timing rules for plasticity is acquired through experience; in dark-reared mice that had never experienced visual feedback about oculomotor errors, plasticity defaulted to a coincidence-based rule. Computational modeling suggests two broad strategies for implementing this Adaptive Tuning of the Timing Rules for Associative Plasticity (ATTRAP), which tune plasticity to different features of the statistics of neural activity. The modeling predicts a critical role of this process in optimizing the accuracy of temporal credit assignment during learning; consistent with this, behavioral experiments revealed a delay in the timing of learned eye movements in mice lacking experience-dependent tuning of the timing rules for plasticity. ATTRAP provides a powerful mechanism for matching the timing contingencies for associative plasticity to the functional requirements of a particular circuit and learning task, thereby providing a candidate neural mechanism for meta-learning.

The enhancement of associative synaptic plasticity often results in impaired rather than enhanced learning. Previously, we proposed that such learning impairments can result from saturation of the plasticity mechanism (Nguyen-Vu et al., 2017), or, more generally, from a history-dependent change in the threshold for plasticity. This hypothesis was based on experimental results from mice lacking two class I major histocompatibility molecules, MHCI H2-K b and H2-D b (MHCI K b D b−/− ), which have enhanced associative long-term depression at the parallel fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellum (PF-Purkinje cell LTD). Here, we extend this work by testing predictions of the threshold metaplasticity hypothesis in a second mouse line with enhanced PF-Purkinje cell LTD, the Fmr1 knockout mouse model of Fragile X syndrome (FXS). Mice lacking Fmr1 gene expression in cerebellar Purkinje cells (L7- Fmr1 KO) were selectively impaired on two oculomotor learning tasks in which PF-Purkinje cell LTD has been implicated, with no impairment on LTD-independent oculomotor learning tasks. Consistent with the threshold metaplasticity hypothesis, behavioral pre-training designed to reverse LTD at the PF-Purkinje cell synapses eliminated the oculomotor learning deficit in the L7- Fmr1 KO mice, as previously reported in MHCI K b D b−/− mice. In addition, diazepam treatment to suppress neural activity and thereby limit the induction of associative LTD during the pre-training period also eliminated the learning deficits in L7- Fmr1 KO mice. These results support the hypothesis that cerebellar LTD-dependent learning is governed by an experience-dependent sliding threshold for plasticity. An increased threshold for LTD in response to elevated neural activity would tend to oppose firing rate stability, but could serve to stabilize synaptic weights and recently acquired memories. The metaplasticity perspective could inform the development of new clinical approaches for addressing learning impairments in autism and other disorders of the nervous system.

Abstract Systems consolidation is a common feature of learning and memory systems, in which a long-term memory initially stored in one brain region becomes persistently stored in another region. We studied the dynamics of systems consolidation in simple circuit architectures with two sites of plasticity, one in an early-learning and one in a late-learning brain area. We show that the synaptic dynamics of the circuit during consolidation of an analog memory can be understood as a temporal integration process, by which transient changes in activity driven by plasticity in the early-learning area are accumulated into persistent synaptic changes at the late-learning site. This simple principle naturally leads to a speed-accuracy tradeoff in systems consolidation and provides insight into how the circuit mitigates the stability-plasticity dilemma of storing new memories while preserving core features of older ones. Furthermore, it imposes two constraints on the circuit. First, the plasticity rule at the late-learning site must stably support a continuum of possible outputs for a given input. We show that this is readily achieved by heterosynaptic but not standard Hebbian rules. Second, to turn off the consolidation process and prevent erroneous changes at the late-learning site, neural activity in the early-learning area must be reset to its baseline activity. We propose two biologically plausible implementations for this reset that suggest novel roles for core elements of the cerebellar circuit. Significance Statement How are memories transformed over time? We propose a simple organizing principle for how long term memories are moved from an initial to a final site of storage. We show that successful transfer occurs when the late site of memory storage is endowed with synaptic plasticity rules that stably accumulate changes in activity occurring at the early site of memory storage. We instantiate this principle in a simple computational model that is representative of brain circuits underlying a variety of behaviors. The model suggests how a neural circuit can store new memories while preserving core features of older ones, and suggests novel roles for core elements of the cerebellar circuit.

ABSTRACT The enhancement of associative synaptic plasticity often results in impaired rather than enhanced learning. Previously, we proposed that such learning impairments may result from saturation of the plasticity mechanism making it unavailable to be recruited at the appropriate synapses to support learning (Nguyen-Vu et al., 2017). This hypothesis was based on experimental results from mice lacking two class I major histocompatibility molecules, MHCI H2-K b and H2-D b (MHCI K b D b−/− ), which have enhanced associative long-term depression at the parallel fiber-Purkinje cell synapses in the cerebellum (PF-Purkinje cell LTD). Here we extend this work by testing predictions of the saturation hypothesis in a second mouse line with enhanced PF-Purkinje cell LTD, the Fmr1 knockout mouse model of Fragile X syndrome (FXS). Mice lacking Fmr1 gene expression in cerebellar Purkinje cells (L7- Fmr1 KO) were selectively impaired on an oculomotor learning task in which PF-Purkinje cell LTD has been implicated, with no impairment on an LTD-independent oculomotor learning task. Consistent with the saturation hypothesis, behavioral pre-training designed to reverse LTD at the PF-Purkinje cell synapses eliminated the oculomotor learning deficit in the L7- Fmr1 KO mice, as previously reported in MHCI K b D b−/− mice. In addition, diazepam treatment to suppress neural activity and thereby limit the induction of associative LTD during the pre-training period also eliminated the learning deficit in L7- Fmr1 KO mice. These results support the hypothesis that the enhancement of synaptic plasticity can lead to its saturation in vivo and inability to support learning, providing a novel mechanistic perspective that could inform the development of new clinical approaches for autism and other disorders of the nervous system.

Abstract The advance of science rests on a robust peer review process. However whether or not a paper is accepted can depend on random external factors--e.g. the timing of the submission, the matching of editors and reviewers--that are beyond the quality of the work. This article systematically investigates the impact of these random factors independent of the paper’s quality on peer review outcomes in a major biomedical journal, eLife . We analyzed all of the submissions to eLife between 2016 to 2018, with 23,190 total submissions. We examined the effects of random factors at each decision point in the review process, from the gatekeeping senior editors who may desk-reject papers to review editors and reviewers who recommend the final outcome. Our results suggest that the peer-review process in eLife is robust overall and that random external factors have relatively little quantifiable bias.

Abstract Determining the sites of plasticity underlying changes in neural activity and behavior is critical for understanding mechanisms of learning. Identifying such sites from neural recording data can be challenging due to feedback pathways that impede reasoning about cause and effect. We studied interactions between feedback, neural activity, and plasticity in the context of a closed-loop motor learning task for which there is disagreement about the loci and directions of plasticity. We constructed a set of models that differed in the strength of their recurrent feedback. Despite these differences, each model successfully fit a large set of neural and behavioral data. However, the patterns of plasticity predicted by the models fundamentally differed, with the sign of plasticity at a key site changing from depression to potentiation as feedback strength increased. Guided by our analysis, we suggest how such models can be experimentally disambiguated. Our results address a long-standing debate regarding cerebellum-dependent motor learning and demonstrate how learning-related changes in neural activity can appear to contradict the sign of the underlying plasticity when feedback is present.

The chemical recovery of a defaced serial number is a common forensic science practice, however it is not understood how proficient experts perform in correctly identifying recovered serial numbers. Understanding the accuracy of experts and how they compare to novices in character recognition can help to establish a baseline for this expertise. In this study an expert-novice comparison assessment was completed involving 118 test plates, each stamped with six randomised alphanumeric characters. The plates were defaced and chemically recovered before being viewed by multiple participants over six time intervals. A total of 3169 character inspections were completed. An assessment of confidence and error rates were calculated for both expert (trained) and novice (untrained) participants. Errors were counted when a participant interpreted a different character to that of the ground truth and believed the result was accurate for reporting. The results showed a similar (2.3 % and 2.4 %) error rate for the cohorts, however a statistical difference in confidence levels was recorded, demonstrating the more conservative nature of experts. This study aims to assist in validating practitioner interpretations, through addressing some forensic science criticisms, such as establishing error rates to routine scientific practices.

The fairness of scholarly peer review has been challenged by evidence of disparities in publication outcomes based on author demographic characteristics. To assess this, we conducted an exploratory analysis of peer review outcomes of 23,876 initial submissions and 7,192 full submissions that were submitted to the biosciences journal eLife between 2012 and 2017. Women and authors from nations outside of North America and Europe were underrepresented both as gatekeepers (editors and peer reviewers) and authors. We found evidence of a homophilic relationship between the demographics of the gatekeepers and authors and the outcome of peer review; that is, there were higher rates of acceptance in the case of gender and country homophily. The acceptance rate for manuscripts with male last authors was seven percent, or 3.5 percentage points, greater than for female last authors (95% CI = [0.5, 6.4]); this gender inequity was greatest, at nine percent or about 4.8 percentage points (95% CI = [0.3, 9.1]), when the team of reviewers was all male; this difference was smaller and not significantly different for mixed-gender reviewer teams. Homogeny between countries of the gatekeeper and the corresponding author was also associated with higher acceptance rates for many countries. To test for the persistence of these effects after controlling for potentially confounding variables, we conducted a logistic regression including document and author metadata. Disparities in acceptance rates associated with gender and country of affiliation and the homophilic associations remained. We conclude with a discussion of mechanisms that could contribute to this effect, directions for future research, and policy implications. Code and anonymized data have been made available at Author summary Peer review, the primary method by which scientific work is evaluated, is ideally a fair and equitable process in which scientific work is judged solely on its own merit. However, the integrity of peer review has been called into question based on evidence that outcomes often differ between male and female authors, and for authors in different countries. We investigated such disparities at the biosciences journal eLife by analyzing the demographics of authors and gatekeepers (editors and peer reviewers), and peer review outcomes of all submissions between 2012 and 2017. Outcomes were more favorable for male authors and those affiliated with institutions in North America and Europe; these groups were also over-represented among gatekeepers. There was evidence that peer review outcomes were influenced by homophily —a preference of gatekeepers for manuscripts from authors with shared characteristics. We discuss mechanisms that could contribute to this effect, directions for future research, and policy implications.