Abstract The papain-like protease (PL pro ) in coronavirus is one of key cysteine proteases responsible for the proteolytic processing of viral polyproteins, and plays an important role in dysregulation of host immune response. PL pro is a promising therapeutic target with a major challenge in inhibitor design due to the restricted S1/S2 sites for two consecutive glycine of substrates. Here we reported the discovery of two activators of the SARS-CoV-2 PL pro from a biochemical screening, and the identification of the unique residue, C270, as an allosteric and covalent regulation site for the activators. This site was also specifically modified by glutathione oxidized, resulting in the S-glutathionylation and activation of the protease. Furthermore, one compound was found to allosterically inhibit the protease by covalent binding to this crucial site. Together, these results elucidated an unrevealed molecular mechanism for allosteric modulation of the protease’s activity, and provided a new strategy for discovery of allosteric inhibitors of the SARS-CoV-2 PL pro .

Human infections with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cause coronavirus disease 19 (COVID-19) and there is currently no cure. The 3C-like protease (3CLpro), a highly conserved protease indispensable for replication of coronaviruses, is a promising target for development of broad-spectrum antiviral drugs. To advance the speed of drug discovery and development, we investigated the inhibition of SARS-CoV-2 3CLpro by natural products derived from Chinese traditional medicines. Baicalin and baicalein were identified as the first non-covalent, non-peptidomimetic inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro and exhibited potent antiviral activities in a cell-based system. Remarkably, the binding mode of baicalein with SARS-CoV-2 3CLpro determined by X-ray protein crystallography is distinctly different from those of known inhibitors. Baicalein is perfectly ensconced in the core of the substrate-binding pocket by interacting with two catalytic residues, the crucial S1/S2 subsites and the oxyanion loop, acting as a 'shield' in front of the catalytic dyad to prevent the peptide substrate approaching the active site. The simple chemical structure, unique mode of action, and potent antiviral activities in vitro, coupled with the favorable safety data from clinical trials, emphasize that baicalein provides a great opportunity for the development of critically needed anti-coronaviral drugs.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

The pandemic of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) caused by SARS-CoV-2 has become a global crisis. The replication of SARS-CoV-2 requires the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), a direct target of the antiviral drug, Remdesivir. Here we report the structure of the SARS-CoV-2 RdRp either in the apo form or in complex with a 50-base template-primer RNA and Remdesivir at a resolution range of 2.5-2.8 Å. The complex structure reveals that the partial double-stranded RNA template is inserted into the central channel of the RdRp where Remdesivir is incorporated into the first replicated base pair and terminates the chain elongation. Our structures provide critical insights into the working mechanism of viral RNA replication and a rational template for drug design to combat the viral infection.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Developing green and low-cost catalytic systems is highly desired in the chemical conversion of carbon dioxide into value-added products. A zwitterionic polymer, with a bowknot-like morphology consisting of uniform nanosheets, is synthesized from biomass-derived cinnamic acid via a simple copolymerization strategy. The as-prepared zwitterionic polymer (PEMP) has been employed to catalyze the cycloaddition reaction of epoxides and atmospheric CO2, affording 9 cyclic carbonates with good to excellent yields under metal-free/solvent-free/cocatalyst-free conditions. PEMP with outstanding stability can be reused 5 times at least without an obvious loss of catalytic activity. The reaction mechanism was elaborately investigated by in situ Fourier transform infrared spectra tests, control experiments, and density functional theory calculations, demonstrating that the catalytic cycloaddition of CO2 and epoxides over PEMP occurs through the preactivation of epichlorohydrin. Moreover, it is illustrated that the synergistic effect between the carbonate anion and quaternary ammonium cation on the zwitterionic polymer played a crucial role in promoting the activation of epoxides and CO2.