A vaccine for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is needed to control the coronavirus disease 2019 (COVID-19) global pandemic. Structural studies have led to the development of mutations that stabilize Betacoronavirus spike proteins in the prefusion state, improving their expression and increasing immunogenicity1. This principle has been applied to design mRNA-1273, an mRNA vaccine that encodes a SARS-CoV-2 spike protein that is stabilized in the prefusion conformation. Here we show that mRNA-1273 induces potent neutralizing antibody responses to both wild-type (D614) and D614G mutant2 SARS-CoV-2 as well as CD8+ T cell responses, and protects against SARS-CoV-2 infection in the lungs and noses of mice without evidence of immunopathology. mRNA-1273 is currently in a phase III trial to evaluate its efficacy. mRNA-1273, an mRNA vaccine that encodes a stabilized prefusion-state severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike protein, elicits robust immune responses and protects mice against replication of SARS-CoV-2 in the upper and lower airways.

Vaccines to prevent coronavirus disease 2019 (Covid-19) are urgently needed. The effect of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccines on viral replication in both upper and lower airways is important to evaluate in nonhuman primates.Nonhuman primates received 10 or 100 μg of mRNA-1273, a vaccine encoding the prefusion-stabilized spike protein of SARS-CoV-2, or no vaccine. Antibody and T-cell responses were assessed before upper- and lower-airway challenge with SARS-CoV-2. Active viral replication and viral genomes in bronchoalveolar-lavage (BAL) fluid and nasal swab specimens were assessed by polymerase chain reaction, and histopathological analysis and viral quantification were performed on lung-tissue specimens.The mRNA-1273 vaccine candidate induced antibody levels exceeding those in human convalescent-phase serum, with live-virus reciprocal 50% inhibitory dilution (ID50) geometric mean titers of 501 in the 10-μg dose group and 3481 in the 100-μg dose group. Vaccination induced type 1 helper T-cell (Th1)-biased CD4 T-cell responses and low or undetectable Th2 or CD8 T-cell responses. Viral replication was not detectable in BAL fluid by day 2 after challenge in seven of eight animals in both vaccinated groups. No viral replication was detectable in the nose of any of the eight animals in the 100-μg dose group by day 2 after challenge, and limited inflammation or detectable viral genome or antigen was noted in lungs of animals in either vaccine group.Vaccination of nonhuman primates with mRNA-1273 induced robust SARS-CoV-2 neutralizing activity, rapid protection in the upper and lower airways, and no pathologic changes in the lung. (Funded by the National Institutes of Health and others.).

Immune correlates of protection can be used as surrogate endpoints for vaccine efficacy. Here, nonhuman primates (NHPs) received either no vaccine or doses ranging from 0.3 to 100 μg of the mRNA-1273 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine. mRNA-1273 vaccination elicited circulating and mucosal antibody responses in a dose-dependent manner. Viral replication was significantly reduced in bronchoalveolar lavages and nasal swabs after SARS-CoV-2 challenge in vaccinated animals and most strongly correlated with levels of anti–S antibody and neutralizing activity. Lower antibody levels were needed for reduction of viral replication in the lower airway than in the upper airway. Passive transfer of mRNA-1273–induced immunoglobulin G to naïve hamsters was sufficient to mediate protection. Thus, mRNA-1273 vaccine–induced humoral immune responses are a mechanistic correlate of protection against SARS-CoV-2 in NHPs.

Immune correlates of protection can be used as surrogate endpoints for vaccine efficacy. The nonhuman primate (NHP) model of SARS-CoV-2 infection replicates key features of human infection and may be used to define immune correlates of protection following vaccination. Here, NHP received either no vaccine or doses ranging from 0.3 - 100 μg of mRNA-1273, a mRNA vaccine encoding the prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spike (S-2P) protein encapsulated in a lipid nanoparticle. mRNA-1273 vaccination elicited robust circulating and mucosal antibody responses in a dose-dependent manner. Viral replication was significantly reduced in bronchoalveolar lavages and nasal swabs following SARS-CoV-2 challenge in vaccinated animals and was most strongly correlated with levels of anti-S antibody binding and neutralizing activity. Consistent with antibodies being a correlate of protection, passive transfer of vaccine-induced IgG to naïve hamsters was sufficient to mediate protection. Taken together, these data show that mRNA-1273 vaccine-induced humoral immune responses are a mechanistic correlate of protection against SARS-CoV-2 infection in NHP.mRNA-1273 vaccine-induced antibody responses are a mechanistic correlate of protection against SARS-CoV-2 infection in NHP.

Summary SARS-CoV-2 Omicron is highly transmissible and has substantial resistance to antibody neutralization following immunization with ancestral spike-matched vaccines. It is unclear whether boosting with Omicron-specific vaccines would enhance immunity and protection. Here, nonhuman primates that received mRNA-1273 at weeks 0 and 4 were boosted at week 41 with mRNA-1273 or mRNA-Omicron. Neutralizing antibody titers against D614G were 4760 and 270 reciprocal ID 50 at week 6 (peak) and week 41 (pre-boost), respectively, and 320 and 110 for Omicron. Two weeks after boost, titers against D614G and Omicron increased to 5360 and 2980, respectively, for mRNA-1273 and 2670 and 1930 for mRNA-Omicron. Following either boost, 70-80% of spike-specific B cells were cross-reactive against both WA1 and Omicron. Significant and equivalent control of virus replication in lower airways was observed following either boost. Therefore, an Omicron boost may not provide greater immunity or protection compared to a boost with the current mRNA-1273 vaccine.

The mRNA-1273 vaccine was recently determined to be effective against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from interim Phase 3 results. Human studies, however, cannot provide the controlled response to infection and complex immunological insight that are only possible with preclinical studies. Hamsters are the only model that reliably exhibit more severe SARS-CoV-2 disease similar to hospitalized patients, making them pertinent for vaccine evaluation. We demonstrate that prime or prime-boost administration of mRNA-1273 in hamsters elicited robust neutralizing antibodies, ameliorated weight loss, suppressed SARS-CoV-2 replication in the airways, and better protected against disease at the highest prime-boost dose. Unlike in mice and non-human primates, mRNA-1273- mediated immunity was non-sterilizing and coincided with an anamnestic response. Single-cell RNA sequencing of lung tissue permitted high resolution analysis which is not possible in vaccinated humans. mRNA-1273 prevented inflammatory cell infiltration and the reduction of lymphocyte proportions, but enabled antiviral responses conducive to lung homeostasis. Surprisingly, infection triggered transcriptome programs in some types of immune cells from vaccinated hamsters that were shared, albeit attenuated, with mock-vaccinated hamsters. Our results support the use of mRNA-1273 in a two-dose schedule and provides insight into the potential responses within the lungs of vaccinated humans who are exposed to SARS-CoV-2.

ABSTRACT Background Vaccine efficacy against the B.1.351 variant following mRNA-1273 vaccination in humans has not been determined. Nonhuman primates (NHP) are a useful model for demonstrating whether mRNA-1273 mediates protection against B.1.351. Methods Nonhuman primates received 30 or 100 µg of mRNA-1273 as a prime-boost vaccine at 0 and 4 weeks, a single immunization of 30 µg at week 0, or no vaccine. Antibody and T cell responses were assessed in blood, bronchioalveolar lavages (BAL), and nasal washes. Viral replication in BAL and nasal swabs were determined by qRT-PCR for sgRNA, and histopathology and viral antigen quantification were performed on lung tissue post-challenge. Results Eight weeks post-boost, 100 µg x2 of mRNA-1273 induced reciprocal ID 50 neutralizing geometric mean titers against live SARS-CoV-2 D614G and B.1.351 of 3300 and 240, respectively, and 430 and 84 for the 30 µg x2 group. There were no detectable neutralizing antibodies against B.1351 after the single immunization of 30 µg. On day 2 following B.1.351 challenge, sgRNA in BAL was undetectable in 6 of 8 NHP that received 100 µg x2 of mRNA-1273, and there was a ∼2-log reduction in sgRNA in NHP that received two doses of 30 µg compared to controls. In nasal swabs, there was a 1-log 10 reduction observed in the 100 µg x2 group. There was limited inflammation or viral antigen in lungs of vaccinated NHP post-challenge. Conclusions Immunization with two doses of mRNA-1273 achieves effective immunity that rapidly controls lower and upper airway viral replication against the B.1.351 variant in NHP.