Large-scale reference data sets of human genetic variation are critical for the medical and functional interpretation of DNA sequence changes. Here we describe the aggregation and analysis of high-quality exome (protein-coding region) sequence data for 60,706 individuals of diverse ethnicities generated as part of the Exome Aggregation Consortium (ExAC). The resulting catalogue of human genetic diversity contains an average of one variant every eight bases of the exome, and provides direct evidence for the presence of widespread mutational recurrence. We show that this catalogue can be used to calculate objective metrics of pathogenicity for sequence variants, and to identify genes subject to strong selection against various classes of mutation; we identify 3,230 genes with near-complete depletion of truncating variants, 72% of which have no currently established human disease phenotype. Finally, we demonstrate that these data can be used for the efficient filtering of candidate disease-causing variants, and for the discovery of human knockout variants in protein-coding genes.

A major goal of biomedicine is to understand the function of every gene in the human genome. Null mutations can disrupt both copies of a given gene in humans and phenotypic analysis of such 'human knockouts' can provide insight into gene function. To date, comprehensive analysis of genes knocked out in humans has been limited by the fact that null mutations are infrequent in the general population and so, observing an individual homozygous null for a given gene is exceedingly rare. However, consanguineous unions are more likely to result in offspring who carry homozygous null mutations. In Pakistan, consanguinity rates are notably high. Here, we sequenced the protein-coding regions of 7,078 adult participants living in Pakistan and performed phenotypic analysis to identify homozygous null individuals and to understand consequences of complete gene disruption in humans. We enumerated 36,850 rare (<1 % minor allele frequency) null mutations. These homozygous null mutations led to complete inactivation of 961 genes in at least one participant. Homozygosity for null mutations at APOC3 was associated with absent plasma apolipoprotein C-III levels; at PLAG27, with absent enzymatic activity of soluble lipoprotein-associated phospholipase A2; at CYP2F1, with higher plasma interleukin-8 concentrations; and at either A3GALT2 or NRG4, with markedly reduced plasma insulin C-peptide concentrations. After physiologic challenge with oral fat, APOC3 knockouts displayed marked blunting of the usual post-prandial rise in plasma triglycerides compared to wild-type family members. These observations provide a roadmap to understand the consequences of complete disruption of a large fraction of genes in the human genome.

Abstract Creativity is heritable and exhibits familial aggregation with psychiatric disorders, but its genomic basis and genetic relationship with psychiatric disorders remain largely unknown. Here, we conducted a genome-wide association study (GWAS) using an expanded, machine learning-based definition of creativity in individuals of European ancestry from the UK Biobank ( n = 241,736) and identified 25 creativity-associated loci. Extensive genetic overlap with psychiatric disorders, including schizophrenia, major depression, bipolar I disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, and anorexia nervosa, was demonstrated by the genetic correlation, polygenic risk score, and MiXeR analyses. The condFDR and conjFDR analyses identified additional loci for creativity and psychiatric disorders, as well as shared genetic loci between creativity and psychiatric disorders. This GWAS showed significant correlations with GWASs using traditional definitions of creativity and GWASs adjusted for educational attainment. Our findings contribute to the understanding of the genetic architecture of creativity and reveal its polygenic relationships with psychiatric disorders.

Abstract Background Phenome-wide association studies conducted in electronic health record (EHR)-linked biobanks have uncovered a large number of genomic loci associated with traits and diseases. However, interpretation of the complex relationships of associated genes and phenotypes is challenging. Results We constructed a tissue-level phenome-wide network map of colocalized genes and phenotypes. First, we generated colocalized expression quantitative trait loci from 48 tissues of the Genotype-Tissue Expression project and from publicly available genome-wide association study summary statistics from the UK Biobank. We identified 9,151 colocalized genes for 1,411 phenotypes across 48 tissues. Then, we constructed a bipartite network using the colocalized signals to establish links between genes and phenotypes in each tissue. The majority of links are observed in a single tissue whereas only a few are present in all tissues. Finally, we applied the biLouvain clustering algorithm in each tissue-specific bipartite network to identify co-clusters of non-overlapping genes and phenotypes. The majority of co-clusters contains a small number of genes and phenotypes, and 88.6% of co-clusters are found in only one tissue. To demonstrate functionality of the phenome-wide map, we tested if these co-clusters were enriched with known biological and functional gene classes and observed several significant enrichments. Furthermore, we observed that tissue-specific co-clusters are enriched with reported drug side effects for the corresponding drug target genes in clinical trial data. Conclusions The phenome-wide map provides links between genes, phenotypes and tissues across a wide spectrum of biological classes and can yield biological and clinical discoveries. The phenome-wide map is publicly available at https://rstudio-connect.hpc.mssm.edu/biPheMap/ .