CH
Christina Hultman
Author with expertise in Genomic Rearrangements and Copy Number Variations
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
44
(55% Open Access)
Cited by:
24,471
h-index:
82
/
i10-index:
182
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans

Monkol Lek et al.Aug 1, 2016
Large-scale reference data sets of human genetic variation are critical for the medical and functional interpretation of DNA sequence changes. Here we describe the aggregation and analysis of high-quality exome (protein-coding region) DNA sequence data for 60,706 individuals of diverse ancestries generated as part of the Exome Aggregation Consortium (ExAC). This catalogue of human genetic diversity contains an average of one variant every eight bases of the exome, and provides direct evidence for the presence of widespread mutational recurrence. We have used this catalogue to calculate objective metrics of pathogenicity for sequence variants, and to identify genes subject to strong selection against various classes of mutation; identifying 3,230 genes with near-complete depletion of predicted protein-truncating variants, with 72% of these genes having no currently established human disease phenotype. Finally, we demonstrate that these data can be used for the efficient filtering of candidate disease-causing variants, and for the discovery of human 'knockout' variants in protein-coding genes. Exome sequencing data from 60,706 people of diverse geographic ancestry is presented, providing insight into genetic variation across populations, and illuminating the relationship between DNA variants and human disease. As part of the Exome Aggregation Consortium (ExAC) project, Daniel MacArthur and colleagues report on the generation and analysis of high-quality exome sequencing data from 60,706 individuals of diverse ancestry. This provides the most comprehensive catalogue of human protein-coding genetic variation to date, yielding unprecedented resolution for the analysis of very rare variants across multiple human populations. The catalogue is freely accessible and provides a critical reference panel for the clinical interpretation of genetic variants and the discovery of disease-related genes.
0
Citation9,627
0
Save
0

Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism

Silvia Rubeis et al.Oct 29, 2014
The genetic architecture of autism spectrum disorder involves the interplay of common and rare variants and their impact on hundreds of genes. Using exome sequencing, here we show that analysis of rare coding variation in 3,871 autism cases and 9,937 ancestry-matched or parental controls implicates 22 autosomal genes at a false discovery rate (FDR) < 0.05, plus a set of 107 autosomal genes strongly enriched for those likely to affect risk (FDR < 0.30). These 107 genes, which show unusual evolutionary constraint against mutations, incur de novo loss-of-function mutations in over 5% of autistic subjects. Many of the genes implicated encode proteins for synaptic formation, transcriptional regulation and chromatin-remodelling pathways. These include voltage-gated ion channels regulating the propagation of action potentials, pacemaking and excitability–transcription coupling, as well as histone-modifying enzymes and chromatin remodellers—most prominently those that mediate post-translational lysine methylation/demethylation modifications of histones. Whole-exome sequencing in a large autism study identifies over 100 autosomal genes that are likely to affect risk for the disorder; these genes, which show unusual evolutionary constraint against mutations, carry de novo loss-of-function mutations in over 5% of autistic subjects and many function in synaptic, transcriptional and chromatin-remodelling pathways. Autism spectrum disorder (ASD) is a broad group of brain development disorders, including autism, childhood disintegrative disorder and Asperger's syndrome, characterized by impaired social interaction and communication, repetitive behaviour and restricted interests. Two groups reporting in this issue of Nature have used large-scale whole-exome sequencing to examine the contribution of inherited and germline de novo mutations to ASD risk. Silvia De Rubeis et al. analysed DNA samples from 3,871 autism cases and 9,937 ancestry-matched or parental controls and identify more than 100 autosomal genes that are likely to affect risk for the disease. De novo loss-of-function mutations were detected in more than 5% of autistic subjects. Many of the associated gene products appear to function in synaptic, transcriptional, and chromatin remodelling pathways. Ivan Iossifov et al. sequenced exomes from more than 2,500 families, each with one child with ASD. They identify 27 high-confidence gene targets and estimate that 13% of de novo missense mutations and 43% of de novo 'likely gene-disrupting' (LGD) mutations contribute to 12% and 9% of diagnoses, respectively.
0
Citation2,476
0
Save
0

The Familial Risk of Autism

Sven Sandin et al.May 3, 2014

Importance

 Autism spectrum disorder (ASD) aggregates in families, but the individual risk and to what extent this is caused by genetic factors or shared or nonshared environmental factors remains unresolved. 

Objective

 To provide estimates of familial aggregation and heritability of ASD. 

Design, Setting, and Participants

 A population-based cohort including 2 049 973 Swedish children born 1982 through 2006. We identified 37 570 twin pairs, 2 642 064 full sibling pairs, 432 281 maternal and 445 531 paternal half sibling pairs, and 5 799 875 cousin pairs. Diagnoses of ASD to December 31, 2009 were ascertained. 

Main Outcomes and Measures

 The relative recurrence risk (RRR) measures familial aggregation of disease. The RRR is the relative risk of autism in a participant with a sibling or cousin who has the diagnosis (exposed) compared with the risk in a participant with no diagnosed family member (unexposed). We calculated RRR for both ASD and autistic disorder adjusting for age, birth year, sex, parental psychiatric history, and parental age. We estimated how much of the probability of developing ASD can be related to genetic (additive and dominant) and environmental (shared and nonshared) factors. 

Results

 In the sample, 14 516 children were diagnosed with ASD, of whom 5689 had autistic disorder. The RRR and rate per 100 000 person-years for ASD among monozygotic twins was estimated to be 153.0 (95% CI, 56.7-412.8; rate, 6274 for exposed vs 27 for unexposed ); for dizygotic twins, 8.2 (95% CI, 3.7-18.1; rate, 805 for exposed vs 55 for unexposed); for full siblings, 10.3 (95% CI, 9.4-11.3; rate, 829 for exposed vs 49 for unexposed); for maternal half siblings, 3.3 (95% CI, 2.6-4.2; rate, 492 for exposed vs 94 for unexposed); for paternal half siblings, 2.9 (95% CI, 2.2-3.7; rate, 371 for exposed vs 85 for unexposed); and for cousins, 2.0 (95% CI, 1.8-2.2; rate, 155 for exposed vs 49 for unexposed). The RRR pattern was similar for autistic disorder but of slightly higher magnitude. We found support for a disease etiology including only additive genetic and nonshared environmental effects. The ASD heritability was estimated to be 0.50 (95% CI, 0.45-0.56) and the autistic disorder heritability was estimated to 0.54 (95% CI, 0.44-0.64). 

Conclusions and Relevance

 Among children born in Sweden, the individual risk of ASD and autistic disorder increased with increasing genetic relatedness. Heritability of ASD and autistic disorder were estimated to be approximately 50%. These findings may inform the counseling of families with affected children.
0
Citation914
0
Save
0

Partitioning Heritability of Regulatory and Cell-Type-Specific Variants across 11 Common Diseases

Alexander Gusev et al.Nov 1, 2014
Regulatory and coding variants are known to be enriched with associations identified by genome-wide association studies (GWASs) of complex disease, but their contributions to trait heritability are currently unknown. We applied variance-component methods to imputed genotype data for 11 common diseases to partition the heritability explained by genotyped SNPs (hg2) across functional categories (while accounting for shared variance due to linkage disequilibrium). Extensive simulations showed that in contrast to current estimates from GWAS summary statistics, the variance-component approach partitions heritability accurately under a wide range of complex-disease architectures. Across the 11 diseases DNaseI hypersensitivity sites (DHSs) from 217 cell types spanned 16% of imputed SNPs (and 24% of genotyped SNPs) but explained an average of 79% (SE = 8%) of hg2 from imputed SNPs (5.1× enrichment; p = 3.7 × 10−17) and 38% (SE = 4%) of hg2 from genotyped SNPs (1.6× enrichment, p = 1.0 × 10−4). Further enrichment was observed at enhancer DHSs and cell-type-specific DHSs. In contrast, coding variants, which span 1% of the genome, explained <10% of hg2 despite having the highest enrichment. We replicated these findings but found no significant contribution from rare coding variants in independent schizophrenia cohorts genotyped on GWAS and exome chips. Our results highlight the value of analyzing components of heritability to unravel the functional architecture of common disease. Regulatory and coding variants are known to be enriched with associations identified by genome-wide association studies (GWASs) of complex disease, but their contributions to trait heritability are currently unknown. We applied variance-component methods to imputed genotype data for 11 common diseases to partition the heritability explained by genotyped SNPs (hg2) across functional categories (while accounting for shared variance due to linkage disequilibrium). Extensive simulations showed that in contrast to current estimates from GWAS summary statistics, the variance-component approach partitions heritability accurately under a wide range of complex-disease architectures. Across the 11 diseases DNaseI hypersensitivity sites (DHSs) from 217 cell types spanned 16% of imputed SNPs (and 24% of genotyped SNPs) but explained an average of 79% (SE = 8%) of hg2 from imputed SNPs (5.1× enrichment; p = 3.7 × 10−17) and 38% (SE = 4%) of hg2 from genotyped SNPs (1.6× enrichment, p = 1.0 × 10−4). Further enrichment was observed at enhancer DHSs and cell-type-specific DHSs. In contrast, coding variants, which span 1% of the genome, explained <10% of hg2 despite having the highest enrichment. We replicated these findings but found no significant contribution from rare coding variants in independent schizophrenia cohorts genotyped on GWAS and exome chips. Our results highlight the value of analyzing components of heritability to unravel the functional architecture of common disease.
0
Citation600
0
Save
0

Perinatal Risk Factors for Infantile Autism

Christina Hultman et al.Jul 1, 2002
Background. Etiologic hypotheses in infantile autism suggest a strong genetic component, as well as possible environmental risks linked to early fetal development. We evaluated the association of maternal, pregnancy, delivery, and infant characteristics and risk of infantile autism. Methods. We conducted a case-control study nested within a population-based cohort (all Swedish children born in 1974–1993). We used prospectively recorded data from the Swedish Birth Register, which were individually linked to the Swedish Inpatient Register. Cases were 408 children (321 boys and 87 girls) discharged with a main diagnosis of infantile autism from any hospital in Sweden before 10 years of age in the period 1987–1994, plus 2,040 matched controls. Conditional logistic regression was used to calculate odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). Results. The risk of autism was associated with daily smoking in early pregnancy (OR = 1.4; CI = 1.1–1.8), maternal birth outside Europe and North America (OR = 3.0; CI = 1.7–5.2), cesarean delivery (OR = 1.6; CI = 1.1–2.3), being small for gestational age (SGA; OR = 2.1; CI = 1.1–3.9), a 5-minute Apgar score below 7 (OR = 3.2, CI = 1.2–8.2), and congenital malformations (OR = 1.8, CI = 1.1–3.1). No association was found between autism and head circumference, maternal diabetes, being a twin, or season of birth. Conclusions. Our findings suggest that intrauterine and neonatal factors related to deviant intrauterine growth or fetal distress are important in the pathogenesis of autism.
0
Citation561
0
Save
0

Preterm Birth and Psychiatric Disorders in Young Adult Life

Chiara Nosarti et al.Jun 1, 2012

Context

Preterm birth, intrauterine growth restriction, and delivery-related hypoxia have been associated with schizophrenia. It is unclear whether these associations pertain to other adult-onset psychiatric disorders and whether these perinatal events are independent.

Objective

To investigate the relationships among gestational age, nonoptimal fetal growth, Apgar score, and various psychiatric disorders in young adult life.

Design

Historical population-based cohort study.

Setting

Identification of adult-onset psychiatric admissions using data from the National Board of Health and Welfare, Stockholm, Sweden.

Participants

All live-born individuals registered in the nationwide Swedish Medical Birth Register between 1973 and 1985 and living in Sweden at age 16 years by December 2002 (n = 1 301 522).

Main Outcome Measures

Psychiatric hospitalization with nonaffective psychosis, bipolar affective disorder, depressive disorder, eating disorder, drug dependency, or alcohol dependency, diagnosed according to the International Classification of Diseases codes for 8 through 10. Cox proportional hazards regression models were used to estimate hazard ratios and 95% CIs.

Results

Preterm birth was significantly associated with increased risk of psychiatric hospitalization in adulthood (defined as ≥16 years of age) in a monotonic manner across a range of psychiatric disorders. Compared with term births (37-41 weeks), those born at 32 to 36 weeks' gestation were 1.6 (95% CI, 1.1-2.3) times more likely to have nonaffective psychosis, 1.3 (95% CI, 1.1-1.7) times more likely to have depressive disorder, and 2.7 (95% CI, 1.6-4.5) times more likely to have bipolar affective disorder. Those born at less than 32 weeks' gestation were 2.5 (95% CI, 1.0-6.0) times more likely to have nonaffective psychosis, 2.9 (95% CI, 1.8-4.6) times more likely to have depressive disorder, and 7.4 (95% CI, 2.7-20.6) times more likely to have bipolar affective disorder.

Conclusions

The vulnerability for hospitalization with a range of psychiatric diagnoses may increase with younger gestational age. Similar associations were not observed for nonoptimal fetal growth and low Apgar score.
0
Citation444
0
Save
Load More