Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

Abstract Individual-level polygenic scores can now explain ∼10% of the variation in number of years of completed education. However, associations between polygenic scores and education capture not only genetic propensity but information about the environment that individuals are exposed to. This is because individuals passively inherit effects of parental genotypes, since their parents typically also provide the rearing environment. In other words, the strong correlation between offspring and parent genotypes results in an association between the offspring genotypes and the rearing environment. This is termed passive gene-environment correlation. We present an approach to test for the extent of passive gene-environment correlation for education without requiring intergenerational data. Specifically, we use information from 6311 individuals in the UK Biobank who were adopted in childhood to compare genetic influence on education between adoptees and non-adopted individuals. Adoptees’ rearing environments are less correlated with their genotypes, because they do not share genes with their adoptive parents. We find that polygenic scores are twice as predictive of years of education in non-adopted individuals compared to adoptees (R 2 = 0.074 vs 0.037, difference test p= 8.23 × 10 −24 ). We provide another kind of evidence for the influence of parental behaviour on offspring education: individuals in the lowest decile of education polygenic score attain significantly more education if they are adopted, possibly due to educationally supportive adoptive environments. Overall, these results suggest that genetic influences on education are mediated via the home environment. As such, polygenic prediction of educational attainment represents gene-environment correlations just as much as it represents direct genetic effects.

Abstract Individuals with psychiatric disorders perform differently in school compared to the general population. Genetic factors contribute substantially to such differences. It is however unclear if differential performance is seen across all cognitive domains such as math and language. Here we report a genome-wide association study (GWAS) of school grades in 30,982 individuals (18,495 with and 12,487 without one or more of six major psychiatric disorders) and a replication study in 4,547 individuals. GWAS of overall school performance yielded results that were highly similar to the results of a previous GWAS of educational attainment. Analyzing subject specific grades, we observed that math performance was severely affected whereas language performance (Danish and English) was relatively unaffected or enhanced in those with psychiatric disorders compared to controls. We found that the genetic variants associated with poor math performance, but better language performance were also associated with increased risk for multiple psychiatric disorders. The same variants were also associated with creativity, which we show through a polygenic score analysis of 2953 creative professionals and 164,622 controls. The results overall suggest that risk for psychiatric disorders, language ability and creativity might have overlapping genetic roots.

Abstract We now have access to a sufficient number of genome-wide association studies (GWAS) to cluster phenotypes into genetic-informed categories and to navigate the “phenome” space of human traits. Using a collection of 465 GWAS, we generated genetic correlations, pathways, gene-wise and tissue-wise associations using MAGMA and S-PrediXcan for 465 human traits. Testing 7267 biological pathways, we found that only 898 were significantly associated with any trait. Similarly, out of ~20,000 tested protein-coding genes, 12,311 genes exhibited an association. Based on the genetic correlations between all traits, we constructed a phenome map using t-distributed stochastic neighbor embedding (t-SNE), where each of the 465 traits can be visualized as an individual point. This map reveals well-defined clusters of traits such as education/high longevity, lower longevity, height, body composition, and depression/anxiety/neuroticism. These clusters are enriched in specific groups of pathways, such as lipid pathways in the lower longevity cluster, and neuronal pathways for body composition or education clusters. The map and all other analyses are available in the Navigome web interface ( https://phenviz.navigome.com ).

Abstract Background Integration of functional genomic annotations when estimating polygenic risk scores (PRS) can provide insight into aetiology and improve risk prediction. This study explores the predictive utility of gene expression risk scores (GeRS), calculated using imputed gene expression and transcriptome-wide association study (TWAS) results. Methods The predictive utility of GeRS was evaluated using 12 neuropsychiatric and anthropometric outcomes measured in two target samples: UK Biobank and the Twins Early Development Study (TEDS). GeRS were calculated based on imputed gene expression levels and TWAS results, using 53 gene expression-genotype panels, termed SNP-weight sets, capturing expression across a range of tissues. We compare the predictive utility of elastic net models containing GeRS within and across SNP-weight sets, and models containing both GeRS and PRS. We estimate the proportion of SNP-based heritability attributable to cis -regulated gene expression. Results GeRS significantly predicted a range of outcomes, with elastic net models combining GeRS across SNP-weight sets improving prediction. GeRS were less predictive than PRS, but models combining GeRS and PRS improved prediction for several outcomes, with relative improvements ranging from 0.3% for Height ( p =0.023) to 4% for Rheumatoid Arthritis ( p =5.9×10 -8 ). The proportion of SNP-based heritability attributable to cis -regulated expression was modest for most outcomes, even when restricting GeRS to colocalised genes. Conclusion GeRS represent a component of PRS and could be useful for functional stratification of genetic risk. Only in specific circumstances can GeRS substantially improve prediction over PRS alone. Future research considering functional genomic annotations when estimating genetic risk is warranted.

Depression is more frequent among individuals exposed to traumatic events. Both trauma exposure and depression are heritable. However, the relationship between these traits, including the role of genetic risk factors, is complex and poorly understood. When modelling trauma exposure as an environmental influence on depression, both gene-environment correlations and gene-environment interactions have been observed. The UK Biobank concurrently assessed Major Depressive Disorder (MDD) and self-reported lifetime exposure to traumatic events in 126,522 genotyped individuals of European ancestry. We contrasted genetic influences on MDD between individuals reporting and not reporting trauma exposure (final sample size range: 24,094-92,957). The SNP-based heritability of MDD was greater in participants reporting trauma exposure (24%) than in individuals not reporting trauma exposure (12%), taking into account the strong, positive genetic correlation observed between MDD and reported trauma exposure. The genetic correlation between MDD and waist circumference was only significant in individuals reporting trauma exposure (rg = 0.24, p = 1.8×10-7 versus rg = −0.05, p = 0.39 in individuals not reporting trauma exposure, difference p = 2.3×10-4). Our results suggest that the genetic contribution to MDD is greater when additional risk factors are present, and that a complex relationship exists between reported trauma exposure, body composition, and MDD.

Schizophrenia is a common, heritable and highly complex psychiatric disorder for which genome-wide association studies (GWASs) have discovered >100 loci. This, and the progress being made in other complex disorders, leads to the questions of how efficiently GWAS can be used to identify novel drug targets and druggable pathways. Taking a series of increasingly better powered GWASs for schizophrenia, we analyse genetic data using information about drug targets and drug therapeutical classes to assess the potential utility of GWAS for drug discovery. As sample size increases, schizophrenia GWAS results show increasing enrichment for known antipsychotic drugs, psycholeptics, and antiepileptics. Drugs targeting calcium channels or nicotinic acetylcholine receptors also show significant association. We conclude that current schizophrenia GWAS results may hold potential therapeutic leads given their power to detect existing treatments.

Minimal phenotyping refers to the reliance on the use of a small number of self-report items for disease case identification. This strategy has been applied to genome-wide association studies (GWAS) of major depressive disorder (MDD). Here we report that the genotype derived heritability (h2SNP) of depression defined by minimal phenotyping (14%, SE = 0.8%) is lower than strictly defined MDD (26%, SE = 2.2%). This cannot be explained by differences in prevalence between definitions or including cases of lower liability to MDD in minimal phenotyping definitions of depression, but can be explained by misdiagnosis of those without depression or with related conditions as cases of depression. Depression defined by minimal phenotyping is as genetically correlated with strictly defined MDD (rG = 0.81, SE = 0.03) as it is with the personality trait neuroticism (rG = 0.84, SE = 0.05), a trait not defined by the cardinal symptoms of depression. While they both show similar shared genetic liability with neuroticism, a greater proportion of the genome contributes to the minimal phenotyping definitions of depression (80.2%, SE = 0.6%) than to strictly defined MDD (65.8%, SE = 0.6%). We find that GWAS loci identified in minimal phenotyping definitions of depression are not specific to MDD: they also predispose to other psychiatric conditions. Finally, while highly predictive polygenic risk scores can be generated from minimal phenotyping definitions of MDD, the predictive power can be explained entirely by the sample size used to generate the polygenic risk score, rather than specificity for MDD. Our results reveal that genetic analysis of minimal phenotyping definitions of depression identifies non-specific genetic factors shared between MDD and other psychiatric conditions. Reliance on results from minimal phenotyping for MDD may thus bias views of the genetic architecture of MDD and may impede our ability to identify pathways specific to MDD.

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a common and debilitating disorder. The risk of PTSD following trauma is heritable, but robust common variants have yet to be identified by genome-wide association studies (GWAS). We have collected a multi-ethnic cohort including over 30,000 PTSD cases and 170,000 controls. We first demonstrate significant genetic correlations across 60 PTSD cohorts to evaluate the comparability of these phenotypically heterogeneous studies. In this largest GWAS meta-analysis of PTSD to date we identify a total of 6 genome-wide significant loci, 4 in European and 2 in African-ancestry analyses. Follow-up analyses incorporated local ancestry and sex-specific effects, and functional studies. Along with other novel genes, a non-coding RNA (ncRNA) and a Parkinson's Disease gene, PARK2, were associated with PTSD. Consistent with previous reports, SNP-based heritability estimates for PTSD range between 10-20%. Despite a significant shared liability between PTSD and major depressive disorder, we show evidence that some of our loci may be specific to PTSD. These results demonstrate the role of genetic variation contributing to the biology of differential risk for PTSD and the necessity of expanding GWAS beyond European ancestry.

Anxiety disorders are common, complex psychiatric disorders with twin heritabilities of 30-60%. We conducted a genome-wide association study of Lifetime Anxiety Disorder (n = 83 565) and an additional Current Anxiety Symptoms (n= 77 125) analysis. The liability scale common variant heritability estimate for Lifetime Anxiety Disorder was 26%, and for Current Anxiety Symptoms was 31%. Five novel genome-wide significant loci were identified including an intergenic region on chromosome 9 that has previously been associated with neuroticism, and a locus overlapping the BDNF receptor gene, NTRK2 . Anxiety showed significant genetic correlations with depression and insomnia as well as coronary artery disease, mirroring findings from epidemiological studies. We conclude that common genetic variation accounts for a substantive proportion of the genetic architecture underlying anxiety.