ABSTRACT Since SARS-CoV-2 became a pandemic event in the world, it has not only caused huge economic losses, but also a serious threat to global public health. Many scientific questions about SARS-CoV-2 and COVID-19 were raised and urgently need to be answered, including the susceptibility of animals to SARS-CoV-2 infection. Here we tested whether tree shrew, an emerging experimental animal domesticated from wild animal, is susceptible to SARS-CoV-2 infection. No clinical signs were observed in SARS-CoV-2 inoculated tree shrews during this experiment except the increasing body temperature (above 39° C) particular in female animals during infection. Low levels of virus shedding and replication in tissues occurred in all three age groups, each of which showed his own characteristics. Histopathological examine revealed that pulmonary abnormalities were mild but the main changes although slight lesions were also observed in other tissues. In summary, tree shrew is not susceptible to SARS-CoV-2 infection and may not be a suitable animal for COVID-19 related researches.

Abstract Cisplatin resistance is the main cause of poor clinical prognosis in patients with gastric cancer (GC). Yet, the exact mechanism of cisplatin resistance remains unclear. Recent studies have suggested that exocrine miRNAs found in the tumor microenvironment participates in tumor metastasis and drug resistance. In this study, we discovered that cisplatin-resistant GC cells communicate with the tumor microenvironment by secreting microvesicles. The biologically active miR-769-5p can be integrated into exosomes and delivered to sensitive cells, thereby spreading cisplatin resistance. Mi769-5p was upregulated in GC tissues and enriched in the serum exosomes of cisplatin-resistant patients. Mechanistically, miR-769-5p promotes cisplatin resistance by targeting CASP9 so as to inhibit the downstream caspase pathway and promote the degradation of the apoptosis-related protein p53 through the ubiquitin-proteasome pathway. Targeting miR-769 with its antagonist to treat cisplatin-resistant GC cells can restore the cisplatin response, confirming that exosomal miR-769-5p can be a key regulator of cisplatin resistance in GC. Therefore, exosomal miR-769-5p derived from drug-resistant cells can be used as a potential therapeutic predictor of anti-tumor chemotherapy to enhance the effect of anti-cancer chemotherapy, which provides a new treatment option for GC.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) subsists in a nutrient-deregulated microenvironment, making it particularly susceptible to treatments that interfere with cancer metabolism

Abstract To date, COVID-19 is still a severe threat to public health, hence specific effective therapeutic drugs development against SARS-CoV-2 is urgent needed. 3CLpro and PLpro and RdRp are the enzymes required for the SARS-CoV-2 RNA synthesis. Therefore, binding to the enzyme may interfere the enzyme function. Before, we found that sulfated polysaccharide binding to 3CLpro might block the virus replication. Hence, we hypothesize that negative charged pectin glycan may also impede the virus replication. Here we show that 922 crude polysaccharide from Syzygium aromaticum may near completely block SARS-CoV-2 replication. The inhibition rate was 99.9% (EC 50 : 0.90 μM). Interestingly, 922 can associates with 3CLpro, PLpro and RdRp. We further show that the homogeneous glycan 922211 from 922 may specifically attenuate 3CL protease activity. The IC 50 s of 922 and 922211 against 3CLpro are 4.73 ± 1.05 µM and 0.18 ± 0.01 µM, respectively. Monosaccharide composition analysis reveals that 922211 with molecular weight of 78.7 kDa is composed of rhamnose, galacturonic acid, galactose and arabinose in the molar ratio of 8.21 : 37.81 : 3.58 : 4.49. The structure characterization demonstrated that 922211 is a homogalacturonan linked to RG-I pectin polysaccharide. The linear homogalacturonan part in the backbone may be partly methyl esterified while RG-I type part bearing 1, 4-linked α-Gal p A, 1, 4-linked α-Gal p AOMe and 1, 2, 4-linked α-Rha p . There are four branches attached to C-1 or C4 position of Rhamnose glycosyl residues on the backbone. The branches are composed of 1, 3-linked β-Gal p , terminal (T)-linked β-Gal p , 1, 5-linked α-Ara f , T-linked α-Ara f , 4-linked α-Gal p A and/or 4-linked β-Gal p A. The above results suggest that 922 and 922211 might be a potential novel leading compound for anti-SARS-CoV-2 new drug development.

Aging usually suppresses the renewal and regeneration of intestinal epithelium. The imbalance of intestinal epithelial homeostasis may also be a promoter for aging. JWA responds to oxidative stress and repairs damaged DNA; it participates in multiple cellular processes like cell proliferation and differentiation. Here we identified JWA as a new aging-associated gene, whose deletion-accelerated aging in mice was related to intestinal epithelium atrophy. We further knocked out intestinal epithelial JWA and found it disrupted intestinal epithelial homeostasis, thus promoting aging in mice. Mechanistically, we discovered that JWA deficiency promoted Notch1 ubiquitination degradation via ERK/Fbxw7 cascade and interfered with the PPARγ/Stat5 signal axis. This reduced the intestinal stem cell function and altered the intestinal epithelial cell lineage distribution, finally suppressing the renewal and regeneration of intestinal epithelium. Our results demonstrated that JWA is a new aging-associated gene essential for the renewal and regeneration of intestinal epithelium. We also provide a new idea that maintaining intestinal epithelial homeostasis may be a potential anti-aging strategy in humans or mammals.

COVID-19, caused by SARS-CoV-2 infection, has recently been announced as a pandemic all over the world. Plenty of diagnostic, preventive and therapeutic knowledges have been enriched from clinical studies since December 2019. However, animal models, particularly non-human primate models, are urgently needed for critical questions that could not be answered in clinical patients, evaluations of anti-viral drugs and vaccines. In this study, two families of non-human primates, old world monkeys (12 Macaca mulatta, 6 Macaca fascicularis) and new world monkeys (6 Callithrix jacchus), were experimentally inoculated with SARS-CoV-2. Clinical signs were recorded. Samples were collected for analysis of viral shedding, viremia and histopathological examination. Increased body temperature was observed in 100% (12/12) M. mulatta, 33.3% (2/6) M. fascicularis and none (0/6) of C. jacchus post inoculation of SARS-CoV-2. All of M. mulatta and M. fascicularis showed chest radiographic abnormality. Viral genomes were detected in nasal swabs, throat swabs, anal swabs and blood from all 3 species of monkeys. Viral shedding from upper respiratory reached the peak between day 6 and day 8 post inoculation. From necropsied M. mulatta and M. fascicularis, tissues showing virus positive were mainly lung, weasand, bronchus and spleen. No viral genome was seen in any of tissues from 2 necropsied C. jacchus. Severe gross lesions and histopathological changes were observed in lung, heart and stomach of SARS-CoV-2 infected animals. In summary, we have established a NHP model for COVID-19, which could be used to evaluate drugs and vaccines, and investigate viral pathogenesis. M. mulatta is the most susceptible to SARS-CoV2 infection, followed by M. fascicularis and C. jacchus.### Competing Interest Statement

International Journal of Structural Stability and DynamicsAccepted Papers No AccessControl mechanism and noise reduction effect of CVDM on rail transit steel bridge: experimental and numerical studyTaoping Bai, Kang Ding, Xiaojun Qi, Lin Liang, Xiaozhen Li, and Congfeng LiuTaoping Bai, Kang Ding Search for more papers by this author , Xiaojun Qi Search for more papers by this author , Lin Lianghttps://orcid.org/0000-0002-0821-8843 Search for more papers by this author , Xiaozhen Li Search for more papers by this author , and Congfeng Liuhttps://orcid.org/0009-0005-3732-9517 Search for more papers by this author https://doi.org/10.1142/S0219455425410068Cited by:0 (Source: Crossref) PreviousNext AboutSectionsPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsRecommend to Library ShareShare onFacebookTwitterLinked InRedditEmail Remember to check out the Most Cited Articles! Remember to check out the structures FiguresReferencesRelatedDetails Recommended Accepted Papers Metrics History Received 3 June 2024 Accepted 5 August 2024 PDF download

Abstract Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the etiological agent responsible for the worldwide coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak. Investigation has confirmed that polysaccharide heparan sulfate can bind to the spike protein and block SARS-CoV-2 infection. Theoretically, similar structure of nature polysaccharides may also have the impact on the virus. Indeed, some marine polysaccharide has been reported to inhibit SARS-Cov-2 infection in vitro , however the convinced targets and mechanism are still vague. By high throughput screening to target 3CLpro enzyme, a key enzyme that plays a pivotal role in the viral replication and transcription using nature polysaccharides library, we discover the mixture polysaccharide 375 from seaweed Ecklonia kurome Okam completely block 3Clpro enzymatic activity (IC 50 , 0.48 µM). Further, the homogeneous polysaccharide 37502 from the 375 may bind to 3CLpro molecule well (kD value : 4.23 × 10 −6 ). Very interestingly, 37502 also can potently disturb spike protein binding to ACE2 receptor (EC 50 , 2.01 µM). Importantly, polysaccharide 375 shows good anti-SARS-CoV-2 infection activity in cell culture with EC 50 values of 27 nM (99.9% inhibiting rate at the concentration of 20 µg/mL), low toxicity (LD 50 : 136 mg/Kg on mice). By DEAE ion-exchange chromatography, 37501, 37502 and 37503 polysaccharides are purified from native 375. Bioactivity test show that 37501 and 37503 may impede SARS-Cov-2 infection and virus replication, however their individual impact on the virus is significantly less that of 375. Surprisingly, polysaccharide 37502 has no inhibition effect on SARS-Cov-2. The structure study based on monosaccharide composition, methylation, NMR spectrum analysis suggest that 375 contains guluronic acid, mannuronic acid, mannose, rhamnose, glucouronic acid, galacturonic acid, glucose, galactose, xylose and fucose with ratio of 1.86 : 9.56 : 6.81 : 1.69 : 1.00 : 1.75 : 1.19 : 11.06 : 4.31 : 23.06. However, polysaccharide 37502 is an aginate which composed of mannuronic acid (89.3 %) and guluronic acid (10.7 %), with the molecular weight ( Mw ) of 27.9 kDa. These results imply that mixture polysaccharides 375 works better than the individual polysaccharide on SARS-Cov-2 may be the cocktail-like polysaccharide synergistic function through targeting multiple key molecules implicated in the virus infection and replication. The results also suggest that 375 may be a potential drug candidate against SARS-CoV-2.