SummaryIn December 2019, a cluster of patients with pneumonia of unknown cause was linked to a seafood wholesale market in Wuhan, China. A previously unknown betacoronavirus was discovered through the use of unbiased sequencing in samples from patients with pneumonia. Human airway epithelial cells were used to isolate a novel coronavirus, named 2019-nCoV, which formed a clade within the subgenus sarbecovirus, Orthocoronavirinae subfamily. Different from both MERS-CoV and SARS-CoV, 2019-nCoV is the seventh member of the family of coronaviruses that infect humans. Enhanced surveillance and further investigation are ongoing. (Funded by the National Key Research and Development Program of China and the National Major Project for Control and Prevention of Infectious Disease in China.)

BackgroundIn late December, 2019, patients presenting with viral pneumonia due to an unidentified microbial agent were reported in Wuhan, China. A novel coronavirus was subsequently identified as the causative pathogen, provisionally named 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). As of Jan 26, 2020, more than 2000 cases of 2019-nCoV infection have been confirmed, most of which involved people living in or visiting Wuhan, and human-to-human transmission has been confirmed.MethodsWe did next-generation sequencing of samples from bronchoalveolar lavage fluid and cultured isolates from nine inpatients, eight of whom had visited the Huanan seafood market in Wuhan. Complete and partial 2019-nCoV genome sequences were obtained from these individuals. Viral contigs were connected using Sanger sequencing to obtain the full-length genomes, with the terminal regions determined by rapid amplification of cDNA ends. Phylogenetic analysis of these 2019-nCoV genomes and those of other coronaviruses was used to determine the evolutionary history of the virus and help infer its likely origin. Homology modelling was done to explore the likely receptor-binding properties of the virus.FindingsThe ten genome sequences of 2019-nCoV obtained from the nine patients were extremely similar, exhibiting more than 99·98% sequence identity. Notably, 2019-nCoV was closely related (with 88% identity) to two bat-derived severe acute respiratory syndrome (SARS)-like coronaviruses, bat-SL-CoVZC45 and bat-SL-CoVZXC21, collected in 2018 in Zhoushan, eastern China, but were more distant from SARS-CoV (about 79%) and MERS-CoV (about 50%). Phylogenetic analysis revealed that 2019-nCoV fell within the subgenus Sarbecovirus of the genus Betacoronavirus, with a relatively long branch length to its closest relatives bat-SL-CoVZC45 and bat-SL-CoVZXC21, and was genetically distinct from SARS-CoV. Notably, homology modelling revealed that 2019-nCoV had a similar receptor-binding domain structure to that of SARS-CoV, despite amino acid variation at some key residues.Interpretation2019-nCoV is sufficiently divergent from SARS-CoV to be considered a new human-infecting betacoronavirus. Although our phylogenetic analysis suggests that bats might be the original host of this virus, an animal sold at the seafood market in Wuhan might represent an intermediate host facilitating the emergence of the virus in humans. Importantly, structural analysis suggests that 2019-nCoV might be able to bind to the angiotensin-converting enzyme 2 receptor in humans. The future evolution, adaptation, and spread of this virus warrant urgent investigation.FundingNational Key Research and Development Program of China, National Major Project for Control and Prevention of Infectious Disease in China, Chinese Academy of Sciences, Shandong First Medical University.

This study describes results of PCR and viral RNA testing for SARS-CoV-2 in bronchoalveolar fluid, sputum, feces, blood, and urine specimens from patients with COVID-19 infection in China to identify possible means of non-respiratory transmission.

The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) first broke out in 2019 and subsequently spread worldwide. Chloroquine has been sporadically used in treating SARS-CoV-2 infection. Hydroxychloroquine shares the same mechanism of action as chloroquine, but its more tolerable safety profile makes it the preferred drug to treat malaria and autoimmune conditions. We propose that the immunomodulatory effect of hydroxychloroquine also may be useful in controlling the cytokine storm that occurs late phase in critically ill patients with SARS-CoV-2. Currently, there is no evidence to support the use of hydroxychloroquine in SARS-CoV-2 infection. The pharmacological activity of chloroquine and hydroxychloroquine was tested using SARS-CoV-2–infected Vero cells. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models were implemented for both drugs separately by integrating their in vitro data. Using the PBPK models, hydroxychloroquine concentrations in lung fluid were simulated under 5 different dosing regimens to explore the most effective regimen while considering the drug's safety profile. Hydroxychloroquine (EC50 = 0.72 μM) was found to be more potent than chloroquine (EC50 = 5.47 μM) in vitro. Based on PBPK models results, a loading dose of 400 mg twice daily of hydroxychloroquine sulfate given orally, followed by a maintenance dose of 200 mg given twice daily for 4 days is recommended for SARS-CoV-2 infection, as it reached 3 times the potency of chloroquine phosphate when given 500 mg twice daily 5 days in advance. Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine to inhibit SARS-CoV-2 in vitro.

An in-depth annotation of the newly discovered coronavirus (2019-nCoV) genome has revealed differences between 2019-nCoV and severe acute respiratory syndrome (SARS) or SARS-like coronaviruses. A systematic comparison identified 380 amino acid substitutions between these coronaviruses, which may have caused functional and pathogenic divergence of 2019-nCoV. An in-depth annotation of the newly discovered coronavirus (2019-nCoV) genome has revealed differences between 2019-nCoV and severe acute respiratory syndrome (SARS) or SARS-like coronaviruses. A systematic comparison identified 380 amino acid substitutions between these coronaviruses, which may have caused functional and pathogenic divergence of 2019-nCoV. A novel coronavirus (CoV) named "2019 novel coronavirus" or "2019-nCoV" by the World Health Organization (WHO) is responsible for the recent pneumonia outbreak that started in early December, 2019 in Wuhan City, Hubei Province, China (Huang et al., 2020Huang C. Wang Y. Li X. Ren L. Zhao J. Hu Y. Zhang L. Fan G. Xu J. Gu X. et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.Lancet. 2020; https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30183-5Crossref Google Scholar, Zhou et al., 2020Zhou P. Yang X.-L. Wang X.-G. Hu B. Zhang L. Zhang W. Si H.-R. Zhu Y. Li B. Huang C.-L. et al.Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin.bioRxiv. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952Crossref Google Scholar, Zhu et al., 2020Zhu N. Zhang D. Wang W. Li X. Yang B. Song J. Zhao X. Huang B. Shi W. Lu R. et al.China Novel Coronavirus Investigating and Research TeamA Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019.N. Engl. J. Med. 2020; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017Crossref PubMed Scopus (18375) Google Scholar). This outbreak is associated with a large seafood and animal market, and investigations are ongoing to determine the origins of the infection. To date, thousands of human infections have been confirmed in China along with many exported cases across the globe (China CDC, 2020China CDCTracking the Epidemic.http://weekly.chinacdc.cn/news/TrackingtheEpidemic.htm?from=timeline#Beijing%20Municipality%20UpdateDate: 2020Google Scholar). Coronaviruses mainly cause respiratory and gastrointestinal tract infections and are genetically classified into four major genera: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, and Deltacoronavirus (Li, 2016Li F. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins.Annu. Rev. Virol. 2016; 3: 237-261Crossref PubMed Scopus (1788) Google Scholar). The former two genera primarily infect mammals, whereas the latter two predominantly infect birds (Tang et al., 2015Tang Q. Song Y. Shi M. Cheng Y. Zhang W. Xia X.Q. Inferring the hosts of coronavirus using dual statistical models based on nucleotide composition.Sci. Rep. 2015; 5: 17155Crossref PubMed Scopus (84) Google Scholar). Six kinds of human CoVs have been previously identified. These include HCoV-NL63 and HCoV-229E, which belong to the Alphacoronavirus genus; and HCoV-OC43, HCoV-HKU1, severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), which belong to the Betacoronavirus genus (Tang et al., 2015Tang Q. Song Y. Shi M. Cheng Y. Zhang W. Xia X.Q. Inferring the hosts of coronavirus using dual statistical models based on nucleotide composition.Sci. Rep. 2015; 5: 17155Crossref PubMed Scopus (84) Google Scholar). Coronaviruses did not attract worldwide attention until the 2003 SARS pandemic, followed by the 2012 MERS and, most recently, the 2019-nCoV outbreaks (China CDC, 2020China CDCTracking the Epidemic.http://weekly.chinacdc.cn/news/TrackingtheEpidemic.htm?from=timeline#Beijing%20Municipality%20UpdateDate: 2020Google Scholar, Song et al., 2019Song Z. Xu Y. Bao L. Zhang L. Yu P. Qu Y. Zhu H. Zhao W. Han Y. Qin C. From SARS to MERS, Thrusting Coronaviruses into the Spotlight.Viruses. 2019; 11: E59Crossref PubMed Scopus (799) Google Scholar). SARS-CoV and MERS-CoV are considered highly pathogenic (Cui et al., 2019Cui J. Li F. Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses.Nat. Rev. Microbiol. 2019; 17: 181-192Crossref PubMed Scopus (3412) Google Scholar), and it is very likely that both SARS-CoV and MERS-CoV were transmitted from bats to palm civets (Guan et al., 2003Guan Y. Zheng B.J. He Y.Q. Liu X.L. Zhuang Z.X. Cheung C.L. Luo S.W. Li P.H. Zhang L.J. Guan Y.J. et al.Isolation and characterization of viruses related to the SARS coronavirus from animals in southern China.Science. 2003; 302: 276-278Crossref PubMed Scopus (1813) Google Scholar) or dromedary camels (Drosten et al., 2014Drosten C. Kellam P. Memish Z.A. Evidence for camel-to-human transmission of MERS coronavirus.N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1359-1360Crossref PubMed Scopus (291) Google Scholar), and finally to humans (Cui et al., 2019Cui J. Li F. Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses.Nat. Rev. Microbiol. 2019; 17: 181-192Crossref PubMed Scopus (3412) Google Scholar). The genome of coronaviruses, whose size ranges between approximately 26,000 and 32,000 bases, includes a variable number (from 6 to 11) of open reading frames (ORFs) (Song et al., 2019Song Z. Xu Y. Bao L. Zhang L. Yu P. Qu Y. Zhu H. Zhao W. Han Y. Qin C. From SARS to MERS, Thrusting Coronaviruses into the Spotlight.Viruses. 2019; 11: E59Crossref PubMed Scopus (799) Google Scholar). The first ORF representing approximately 67% of the entire genome encodes 16 non-structural proteins (nsps), while the remaining ORFs encode accessory proteins and structural proteins (Cui et al., 2019Cui J. Li F. Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses.Nat. Rev. Microbiol. 2019; 17: 181-192Crossref PubMed Scopus (3412) Google Scholar). The four major structural proteins are the spike surface glycoprotein (S), small envelope protein (E), matrix protein (M), and nucleocapsid protein (N). The spike surface glycoprotein plays an essential role in binding to receptors on the host cell and determines host tropism (Li, 2016Li F. Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins.Annu. Rev. Virol. 2016; 3: 237-261Crossref PubMed Scopus (1788) Google Scholar, Zhu et al., 2018Zhu Z. Zhang Z. Chen W. Cai Z. Ge X. Zhu H. Jiang T. Tan W. Peng Y. Predicting the receptor-binding domain usage of the coronavirus based on kmer frequency on spike protein.Infect. Genet. evol. 2018; 61: 183-184Crossref PubMed Scopus (48) Google Scholar). The spike proteins of SARS-CoV and MERS-CoV bind to different host receptors via different receptor-binding domains (RBDs). SARS-CoV uses angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as one of the main receptors (Ge et al., 2013Ge X.Y. Li J.L. Yang X.L. Chmura A.A. Zhu G. Epstein J.H. Mazet J.K. Hu B. Zhang W. Peng C. et al.Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor.Nature. 2013; 503: 535-538Crossref PubMed Scopus (1243) Google Scholar) with CD209L as an alternative receptor (Jeffers et al., 2004Jeffers S.A. Tusell S.M. Gillim-Ross L. Hemmila E.M. Achenbach J.E. Babcock G.J. Thomas Jr., W.D. Thackray L.B. Young M.D. Mason R.J. et al.CD209L (L-SIGN) is a receptor for severe acute respiratory syndrome coronavirus.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 15748-15753Crossref PubMed Scopus (496) Google Scholar), whereas MERS-CoV uses dipeptidyl peptidase 4 (DPP4, also known as CD26) as the primary receptor. Initial analysis suggested that 2019-nCoV has a close evolutionary association with the SARS-like bat coronaviruses (Zhou et al., 2020Zhou P. Yang X.-L. Wang X.-G. Hu B. Zhang L. Zhang W. Si H.-R. Zhu Y. Li B. Huang C.-L. et al.Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin.bioRxiv. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.01.22.914952Crossref Google Scholar). Here, based on the first three determined genomes of the novel coronavirus (2019-nCoV), namely Wuhan/IVDC-HB-01/2019 (GISAID accession ID: EPI_ISL_402119) (HB01), Wuhan/IVDC-HB-04/2019 (EPI_ISL_402120) (HB04), and Wuhan/IVDC-HB-05/2019 (EPI_ISL_402121) (HB05), an in-depth genome annotation of this virus was performed with a comparison to related coronaviruses, including 1,008 human SARS-CoV, 338 bat SARS-like CoV, and 3,131 human MERS-CoV, whose genomes were published before January 12, 2020 (release date: September 12, 2019) from Virus Pathogen Database and Analysis Resource (ViPR) (http://www.viprbrc.org/) and NCBI. Comparison of genomes of these three strains showed that they are almost identical, with only five nucleotide differences in the genome of ~29.8 kb nucleotides (Figure S1). The 2019-nCoV genome was annotated to possess 14 ORFs encoding 27 proteins (Figure 1A and Tables S1A and S1B). The orf1ab and orf1a genes located at the 5′-terminus of the genome respectively encode the pp1ab and pp1a proteins, respectively. They together comprise 15 nsps including nsp1 to nsp10 and nsp12 to nsp16 (Figure 1A and Table S1B). The 3′-terminus of the genome contains four structural proteins (S, E, M, and N) and eight accessory proteins (3a, 3b, p6, 7a, 7b, 8b, 9b, and orf14). At the amino acid level, the 2019-nCoV is quite similar to that of SARS-CoV, but there are some notable differences. For example, the 8a protein is present in SARS-CoV and absent in 2019-nCoV; the 8b protein is 84 amino acids in SARS-CoV, but longer in 2019-nCoV, with 121 amino acids; the 3b protein is 154 amino acids in SARS-CoV, but shorter in 2019-nCoV, with only 22 amino acids (Table S1A). Further studies are needed to characterize how these differences affect the functionality and pathogenesis of 2019-nCoV. As shown in a phylogenetic tree based on whole genomes (Figures 1B and S2) with the Molecular Evolutionary Genetics Analysis (MEGA) (version 7.0), the 2019-nCoV is in the same Betacoronavirus clade as MERS-CoV, SARS-like bat CoV, and SARS-CoV. The phylogenetic tree falls into two clades. The Betacoronavirus genus constitutes one clade, while the Alphacoronavirus, Gammacoronavirus, and Deltacoronavirus genera constitute the other clade. The 2019-nCoV is parallel to the SARS-like bat CoVs, while the SARS-CoVs are descended from the SARS-like bat CoVs, indicating that 2019-nCoV is closer to the SARS-like bat CoVs than the SARS-CoVs in terms of the whole genome sequence. Tables S1C and S1D also show that the genome of 2019-nCoV has the highest similarity with that of a SARS-like bat CoV (MG772933). In comparison, 2019-nCoV is distant from and less related to the MERS-CoVs. In terms of the encoded proteins of pp1ab, pp1a, envelope, matrix, accessory protein 7a, and nucleocapsid genes, phylogenetic analyses showed that the 2019-nCoV is closest to the SARS-like bat CoVs (Figure 1C and Table S1D). Regarding the spike gene, the 2019-nCoV is closest to the bat CoVs, while the 3a and 8b accessory genes are both closest to the SARS-CoVs. Although phylogenetic analyses for the whole genome and individual genes clearly show that the 2019-nCoV is most closely related to SARS-like bat viruses (Figures 1B and 1C), we did not find a single strain of a SARS-like bat virus that harbors all proteins with the most similarity to counterparts of the 2019-nCoV (Figures 1B and 1C). Given the close relationship between 2019-nCoV and SARS-CoVs or SARS-like bat CoVs (Figures 1B and 1C), an examination of the amino acid substitutions in different proteins could shed light into how 2019-nCoV differs structurally and functionally from SARS-CoVs. In total, there were 380 amino acid substitutions between the amino acid sequences of 2019-nCoV (HB01) and the corresponding consensus sequences of SARS and SARS-like viruses (Figure 2 and Tables S1E and S1F). No amino acid substitutions occurred in nonstructural protein 7 (nsp7), nsp13, envelope, matrix, or accessory proteins p6 and 8b (Table S1F). Respectively, 102 and 61 amino acid substitutions are located in nsp3 and nsp2. In addition, 27 amino acid substitutions were found in the spike protein with a length of 1,273 amino acids, including six substitutions in the RBD at amino acid region 357-528 and six substitutions in the underpinning subdomain (SD) at amino acid region 569-655. Moreover, four substitutions (Q560L, S570A, F572T, and S575A) in the C-terminal of the receptor-binding subunit S1 domain (Figure 2) are situated in two peptides previously reported to be antigens for SARS-CoV (Guo et al., 2004Guo J.P. Petric M. Campbell W. McGeer P.L. SARS corona virus peptides recognized by antibodies in the sera of convalescent cases.Virology. 2004; 324: 251-256Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar). Due to very limited knowledge of this novel virus, we are unable to give reasonable explanations for the significant number of amino acid substitutions between the 2019-nCoV and SARS or SARS-like CoVs. For example, no amino acid substitutions were present in the receptor-binding motifs that directly interact with human receptor ACE2 protein in SARS-CoV (Ge et al., 2013Ge X.Y. Li J.L. Yang X.L. Chmura A.A. Zhu G. Epstein J.H. Mazet J.K. Hu B. Zhang W. Peng C. et al.Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor.Nature. 2013; 503: 535-538Crossref PubMed Scopus (1243) Google Scholar), but six mutations occurred in the other region of the RBD. Whether these differences could affect the host tropism and transmission property of the 2019-nCoV compared to SARS-CoV is worthy of future investigation. This work was supported by the National Key Plan for Scientific Research and Development of China (2016YFD0500301 and 2016YFC1200200), CAMS Initiative for Innovative Medicine (CAMS-I2M and 2016-I2M-1-005), the National Natural Science Foundation of China (U1603126), the Central Public-Interest Scientific Institution Basal Research Fund (2016ZX310195, 2017PT31026, and 2018PT31016), and NIH R01AI069120 (United States). Download .pdf (.21 MB) Help with pdf files Document S1. Figures S1 and S2 Download .xlsx (.02 MB) Help with xlsx files Table S1. Supporting Tables for Genome Annotation of 2019-nCoV(A) The genome annotation of 2019-nCoV strain IVDC-HB-01/2019 (EPI_ISL_402119 in GISAID).(B) The non-structural proteins included in orf1ab.(C) Information on the most similar strains with the 2019-nCoV in terms of the whole genome and individual genes.(D) The sequence similarity between the 2019 nCoV and the strains that had the blast hit and the closest human SARS CoVs in terms of individual genes.(E) The number of examined protein sequences for Bat SARS-CoV, Human SARS-CoV, and Human MERS-CoV.(F) The number of amino acid substitutions for 2019-nCoV against different reference sets of SARS and MERS strains.

Alternative hosts and model animals The severe acute respiratory syndrome–coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic may have originated in bats, but how it made its way into humans is unknown. Because of its zoonotic origins, SARS-CoV-2 is unlikely to exclusively infect humans, so it would be valuable to have an animal model for drug and vaccine development. Shi et al. tested ferrets, as well as livestock and companion animals of humans, for their susceptibility to SARS-CoV-2 (see the Perspective by Lakdawala and Menachery). The authors found that SARS-CoV-2 infects the upper respiratory tracts of ferrets but is poorly transmissible between individuals. In cats, the virus replicated in the nose and throat and caused inflammatory pathology deeper in the respiratory tract, and airborne transmission did occur between pairs of cats. Dogs appeared not to support viral replication well and had low susceptibility to the virus, and pigs, chickens, and ducks were not susceptible to SARS-CoV-2. Science , this issue p. 1016 ; see also p. 942

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is the cause of coronavirus disease 2019 (COVID-19), which has become a public health emergency of international concern1. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is the cell-entry receptor for severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV)2. Here we infected transgenic mice that express human ACE2 (hereafter, hACE2 mice) with SARS-CoV-2 and studied the pathogenicity of the virus. We observed weight loss as well as virus replication in the lungs of hACE2 mice infected with SARS-CoV-2. The typical histopathology was interstitial pneumonia with infiltration of considerable numbers of macrophages and lymphocytes into the alveolar interstitium, and the accumulation of macrophages in alveolar cavities. We observed viral antigens in bronchial epithelial cells, macrophages and alveolar epithelia. These phenomena were not found in wild-type mice infected with SARS-CoV-2. Notably, we have confirmed the pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 mice. This mouse model of SARS-CoV-2 infection will be valuable for evaluating antiviral therapeutic agents and vaccines, as well as understanding the pathogenesis of COVID-19. Infection with SARS-CoV-2 causes interstitial pneumonia and viral replication in the lungs of transgenic mice that express a human version of ACE2, confirming the pathogenicity of the virus in this model.

BackgroundThe ongoing COVID-19 pandemic warrants accelerated efforts to test vaccine candidates. We aimed to assess the safety and immunogenicity of an inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine candidate, BBIBP-CorV, in humans.MethodsWe did a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial at Shangqiu City Liangyuan District Center for Disease Control and Prevention in Henan Province, China. In phase 1, healthy people aged 18–80 years, who were negative for serum-specific IgM/IgG antibodies against SARS-CoV-2 at the time of screening, were separated into two age groups (18–59 years and ≥60 years) and randomly assigned to receive vaccine or placebo in a two-dose schedule of 2 μg, 4 μg, or 8 μg on days 0 and 28. In phase 2, healthy adults (aged 18–59 years) were randomly assigned (1:1:1:1) to receive vaccine or placebo on a single-dose schedule of 8 μg on day 0 or on a two-dose schedule of 4 μg on days 0 and 14, 0 and 21, or 0 and 28. Participants within each cohort were randomly assigned by stratified block randomisation (block size eight) and allocated (3:1) to receive vaccine or placebo. Group allocation was concealed from participants, investigators, and outcome assessors. The primary outcomes were safety and tolerability. The secondary outcome was immunogenicity, assessed as the neutralising antibody responses against infectious SARS-CoV-2. This study is registered with www.chictr.org.cn, ChiCTR2000032459.FindingsIn phase 1, 192 participants were enrolled (mean age 53·7 years [SD 15·6]) and were randomly assigned to receive vaccine (2 μg [n=24], 4 μg [n=24], or 8 μg [n=24] for both age groups [18–59 years and ≥60 years]) or placebo (n=24). At least one adverse reaction was reported within the first 7 days of inoculation in 42 (29%) of 144 vaccine recipients. The most common systematic adverse reaction was fever (18–59 years, one [4%] in the 2 μg group, one [4%] in the 4 μg group, and two [8%] in the 8 μg group; ≥60 years, one [4%] in the 8 μg group). All adverse reactions were mild or moderate in severity. No serious adverse event was reported within 28 days post vaccination. Neutralising antibody geometric mean titres were higher at day 42 in the group aged 18–59 years (87·7 [95% CI 64·9–118·6], 2 μg group; 211·2 [158·9–280·6], 4 μg group; and 228·7 [186·1–281·1], 8 μg group) and the group aged 60 years and older (80·7 [65·4–99·6], 2 μg group; 131·5 [108·2–159·7], 4 μg group; and 170·87 [133·0–219·5], 8 μg group) compared with the placebo group (2·0 [2·0–2·0]). In phase 2, 448 participants were enrolled (mean age 41·7 years [SD 9·9]) and were randomly assigned to receive the vaccine (8 μg on day 0 [n=84] or 4 μg on days 0 and 14 [n=84], days 0 and 21 [n=84], or days 0 and 28 [n=84]) or placebo on the same schedules (n=112). At least one adverse reaction within the first 7 days was reported in 76 (23%) of 336 vaccine recipients (33 [39%], 8 μg day 0; 18 [21%], 4 μg days 0 and 14; 15 [18%], 4 μg days 0 and 21; and ten [12%], 4 μg days 0 and 28). One placebo recipient in the 4 μg days 0 and 21 group reported grade 3 fever, but was self-limited and recovered. All other adverse reactions were mild or moderate in severity. The most common systematic adverse reaction was fever (one [1%], 8 μg day 0; one [1%], 4 μg days 0 and 14; three [4%], 4 μg days 0 and 21; two [2%], 4 μg days 0 and 28). The vaccine-elicited neutralising antibody titres on day 28 were significantly greater in the 4 μg days 0 and 14 (169·5, 95% CI 132·2–217·1), days 0 and 21 (282·7, 221·2–361·4), and days 0 and 28 (218·0, 181·8–261·3) schedules than the 8 μg day 0 schedule (14·7, 11·6–18·8; all p<0·001).InterpretationThe inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV, is safe and well tolerated at all tested doses in two age groups. Humoral responses against SARS-CoV-2 were induced in all vaccine recipients on day 42. Two-dose immunisation with 4 μg vaccine on days 0 and 21 or days 0 and 28 achieved higher neutralising antibody titres than the single 8 μg dose or 4 μg dose on days 0 and 14.FundingNational Program on Key Research Project of China, National Mega projects of China for Major Infectious Diseases, National Mega Projects of China for New Drug Creation, and Beijing Science and Technology Plan.

An antibody defense against COVID-19 One of the responses of the immune system to invading viruses is the production of antibodies. Some of these are neutralizing, meaning that they prevent the virus from being infectious, and can thus be used to treat viral diseases. Wu et al. isolated four neutralizing antibodies from a convalescent coronavirus disease 2019 (COVID-19) patient. Two of the antibodies, B38 and H4, blocked the receptor binding domain (RBD) of the viral spike protein from binding to the cellular receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). The structure of the RBD bound to B38 shows that the B38-binding site overlaps with the binding site for ACE2. Although H4 also blocks RBD binding to ACE2, it binds at a different site, and thus the two antibodies can bind simultaneously. This pair of antibodies could potentially be used together in clinical applications. Science , this issue p. 1274

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) threatens global public health. The development of a vaccine is urgently needed for the prevention and control of COVID-19. Here, we report the pilot-scale production of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine candidate (BBIBP-CorV) that induces high levels of neutralizing antibodies titers in mice, rats, guinea pigs, rabbits, and nonhuman primates (cynomolgus monkeys and rhesus macaques) to provide protection against SARS-CoV-2. Two-dose immunizations using 2 μg/dose of BBIBP-CorV provided highly efficient protection against SARS-CoV-2 intratracheal challenge in rhesus macaques, without detectable antibody-dependent enhancement of infection. In addition, BBIBP-CorV exhibits efficient productivity and good genetic stability for vaccine manufacture. These results support the further evaluation of BBIBP-CorV in a clinical trial.