Haematopoietic stem cells (HSCs) reside in specialized microenvironments in the bone marrow-often referred to as 'niches'-that represent complex regulatory milieux influenced by multiple cellular constituents, including nerves1,2. Although sympathetic nerves are known to regulate the HSC niche3-6, the contribution of nociceptive neurons in the bone marrow remains unclear. Here we show that nociceptive nerves are required for enforced HSC mobilization and that they collaborate with sympathetic nerves to maintain HSCs in the bone marrow. Nociceptor neurons drive granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)-induced HSC mobilization via the secretion of calcitonin gene-related peptide (CGRP). Unlike sympathetic nerves, which regulate HSCs indirectly via the niche3,4,6, CGRP acts directly on HSCs via receptor activity modifying protein 1 (RAMP1) and the calcitonin receptor-like receptor (CALCRL) to promote egress by activating the Gαs/adenylyl cyclase/cAMP pathway. The ingestion of food containing capsaicin-a natural component of chili peppers that can trigger the activation of nociceptive neurons-significantly enhanced HSC mobilization in mice. Targeting the nociceptive nervous system could therefore represent a strategy to improve the yield of HSCs for stem cell-based therapeutic agents.

ABSTRACT Background Preeclampsia (PE) is one hypertensive disorder and a leading cause of maternal and fetal mortality and morbidity during human pregnancy. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a transcription factor, which regulates vascular functions. Exogenous and endogenous AhR ligands can induce hypertension in animals. However, if dysregulation of endogenous AhR ligands contributes to the pathophysiology of PE remains elusive. Methods We measured AhR activities in human maternal and umbilical vein sera. We also applied physiological, cellular, and molecular approaches to dissect the role of endogenous AhR ligands in vascular functions during pregnancy using pregnant rats and primary human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) as models. Results PE elevated AhR activities in human umbilical vein sera. Exposure of pregnant rats to an endogenous AhR ligand, 2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) increased blood pressure and proteinuria, while decreased uteroplacental blood flow and reduced fetal and placental weights, all of which are hallmarks of PE. ITE dampened vascular growth and fetal sex-specifically altered immune cell infiltration in rat placentas. ITE also decreased cell proliferation and cell monolayer integrity in HUVECs in vitro . RNA sequencing analysis revealed that ITE dysregulated transcriptome in rat placentas and HUVECs in a fetal sex-specific manner. Bottom-up phosphoproteomics showed that ITE disrupted phosphoproteome in HUVECs. These ITE-dysregulated genes and phosphoproteins were enriched in biological functions and pathways which are highly relevant to diseases of heart, liver, and kidney, vascular functions, inflammation responses, cell death, and kinase inhibition. Conclusions Dysregulation of endogenous AhR ligands during pregnancy may lead to the development of PE with underlying impaired vascular functions, fetal sex-specific immune cell infiltration and transcriptome, and phosphoproteome. Thus, this study has provided a novel mechanism for the development of PE and potentially other forms of hypertensive pregnancies. These AhR ligand-activated genes and phosphoproteins might represent promising therapeutic and fetal sex-specific targets for PE-impaired vascular functions.

The precise regulation of gene expression in mammalian tissues during development results in their functional specification. Although previous transcriptomic and proteomic analyses have provided great biological insights into tissue-specific gene expression and the physiological relevance of these tissues in development, our understanding of translational regulation in developing tissues is lacking. In this study, we performed a spatiotemporally resolved translatome analysis of six mouse tissues at the embryonic and adult stages to quantify the effects of translational regulation and identify new translational components. We quantified the spatial and temporal divergences of gene expression and detected specific changes in gene expression and pathways underlying these divergences. We further showed that dynamic translational control can be achieved by modulating the translational efficiency, which resulted in the enhancement of tissue specificity during development. We also discovered thousands of actively translated upstream open reading frames (ORFs) that exhibited spatiotemporal patterns and demonstrated their regulatory roles in translational regulation. Furthermore, we identified known and novel micropeptides encoded by small ORFs from long noncoding RNAs that are functionally relevant to tissue development. Our data and analyses facilitate a better understanding of the complexity of translational regulation across tissue and developmental spectra and serve as a useful resource of the mouse translatome.### Competing Interest Statement

ABSTRACT Although COVID-19 causes cardiac dysfunction in up to 25% of patients, its pathogenesis remains unclear. Exposure of human iPSC-derived heart cells to SARS-CoV-2 revealed productive infection and robust transcriptomic and morphological signatures of damage, particularly in cardiomyocytes. Transcriptomic disruption of structural proteins corroborated adverse morphologic features, which included a distinct pattern of myofibrillar fragmentation and numerous iPSC-cardiomyocytes lacking nuclear DNA. Human autopsy specimens from COVID-19 patients displayed similar sarcomeric disruption, as well as cardiomyocytes without DNA staining. These striking cytopathic features provide new insights into SARS-CoV-2 induced cardiac damage, offer a platform for discovery of potential therapeutics, and raise serious concerns about the long-term consequences of COVID-19.

Abstract riboCIRC is a translatome data-oriented circRNA database specifically designed for hosting, exploring, analyzing, and visualizing translatable circRNAs from multi-species. The database provides a comprehensive repository of computationally predicted ribosome-associated circRNAs, a manually curated collection of experimentally verified translated circRNAs, an evaluation of cross-species conservation of translatable circRNAs, a systematic de novo annotation of putative circRNA-encoded peptides, including sequence, structure, and function, and a genome browser to visualize the context-specific occupant footprints of circRNAs. It represents a valuable resource for the circRNA research community and is publicly available at http://www.ribocirc.com .

ABSTRACT Retinal development is tightly regulated to ensure the generation of appropriate cell types and the assembly of functional neuronal circuitry. Despite remarkable advances that have been made in understanding the regulation of gene expression during retinal development, how translational regulation guides retinogenesis is less understood. Here, we conduct a comprehensive translatome and transcriptome survey to the mouse retinogenesis from the embryonic to the adult stages. We discover thousands of genes that have dynamic changes at the translational level and pervasive translational regulation in a developmental stage-specific manner with specific biological functions. We further identify genes whose translational efficiencies are frequently controlled by changing usage in the upstream open reading frames during retinal development. These genes are enriched for biological functions highly important to neurons, such as neuron projection organization and microtubule-based protein transport. Surprisingly, we discover hundreds of previously uncharacterized micropeptides, translated from putative long non-coding RNAs and circular RNAs. We validate their protein products in vitro and in vivo and demonstrate their potentials in regulating retinal development. Together, our study presents a rich and complex landscape of translational regulation and provides novel insights into their roles during retinogenesis.

ABSTRACT Alterations in mitochondrial fission may contribute to the pathophysiology of several neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease (AD). However, we understand very little about the normal functions of fission, or how fission disruption may interact with AD-associated proteins to modulate pathogenesis. Here we show that loss of the central mitochondrial fission protein dynamin-related 1 (Drp1) in CA1 and other forebrain neurons markedly worsens the learning and memory of mice expressing mutant human amyloid-precursor protein (hAPP) in neurons. In cultured neurons, Drp1KO and hAPP converge to produce mitochondrial Ca 2+ (mitoCa 2+ ) overload, despite decreasing mitochondria-associated ER membranes (MAMs) and cytosolic Ca 2+ . This mitoCa 2+ overload occurs independently of ATP levels. These findings reveal a potential mechanism by which mitochondrial fission protects against hAPP-driven pathology.