Abstract Estimates from genome-wide association studies (GWAS) represent a combination of the effect of inherited genetic variation (direct effects), demography (population stratification, assortative mating) and genetic nurture from relatives (indirect genetic effects). GWAS using family-based designs can control for demography and indirect genetic effects, but large-scale family datasets have been lacking. We combined data on 159,701 siblings from 17 cohorts to generate population (between-family) and within-sibship (within-family) estimates of genome-wide genetic associations for 25 phenotypes. We demonstrate that existing GWAS associations for height, educational attainment, smoking, depressive symptoms, age at first birth and cognitive ability overestimate direct effects. We show that estimates of SNP-heritability, genetic correlations and Mendelian randomization involving these phenotypes substantially differ when calculated using within-sibship estimates. For example, genetic correlations between educational attainment and height largely disappear. In contrast, analyses of most clinical phenotypes (e.g. LDL-cholesterol) were generally consistent between population and within-sibship models. We also report compelling evidence of polygenic adaptation on taller human height using within-sibship data. Large-scale family datasets provide new opportunities to quantify direct effects of genetic variation on human traits and diseases.

Abstract Gene-environment correlations can bias associations between genetic variants and complex traits in genome-wide association studies (GWASs). Here, we control for geographic sources of gene-environment correlation in GWASs on 56 complex traits (N=69,772–271,457). Controlling for geographic region significantly decreases heritability signals for SES-related traits, most strongly for educational attainment and income, indicating that socio-economic differences between regions induce gene-environment correlations that become part of the polygenic signal. For most other complex traits investigated, genetic correlations with educational attainment and income are significantly reduced, most significantly for traits related to BMI, sedentary behavior, and substance use. Controlling for current address has greater impact on the polygenic signal than birth place, suggesting both active and passive sources of gene-environment correlations. Our results show that societal sources of social stratification that extend beyond families introduce regional-level gene-environment correlations that affect GWAS results.

Maximizing the flow of students through the science, technology, engineering, and math (STEM) pipeline is important to promoting human capital development and reducing economic inequality 1 . A critical juncture in the STEM pipeline is the highly-cumulative sequence of secondary school math courses 2–5 . Students from disadvantaged schools are less likely to complete advanced math courses, but debate continues about why 6,7 . Here, we address this question using student polygenic scores , which are DNA-based indicators of propensity to succeed in education 8 . We integrated genetic and official school transcript data from over 3,000 European-ancestry students from U.S. high schools. We used polygenic scores as a molecular tracer to understand how the flow of students through the high school math pipeline differs in socioeconomically advantaged versus disadvantaged schools. Students with higher education polygenic scores were tracked to more advanced math already at the beginning of high school and persisted in math for more years. Molecular tracer analyses revealed that the dynamics of the math pipeline differed by school advantage. Compared to disadvantaged schools, advantaged schools tracked more students with high polygenic scores into advanced math classes at the start of high school, and they buffered students with low polygenic scores from dropping out of math. Across all schools, even students with exceptional polygenic scores (top 2%) were unlikely to take the most advanced math classes, suggesting substantial room for improvement in the development of potential STEM talent. These results link new molecular genetic discoveries to a common target of educational-policy reforms.

Abstract Both gene expression levels and eQTLs (expression quantitative trait loci) are partially tissue-specific, complicating the detection of eQTLs in tissues with limited sample availability, such as the brain. However, eQTL overlap between tissues might be non-trivial, allowing for inference of eQTL functioning in the brain via eQTLs measured in readily accessible tissues, e.g. whole blood. Using Stratified Linkage Disequilibrium Score Regression (SLDSR), we quantify the enrichment in GWAS signal of blood and brain eQTLs in genome-wide association study (GWAS) on 11 complex traits (schizophrenia, BMI, educational attainment, Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, age at menarche, coronary artery disease, height, LDL levels, and smoking behavior). Our analyses established significant enrichment of blood and brain eQTLs in their effects across all traits. As we do not know the true number of causal eQTLs, it is difficult to determine the precise magnitude of enrichment. We found no evidence for tissue-specific enrichment in GWAS signal for either eQTLs uniquely seen in the brain or whole blood. To follow up on our findings, we tested tissue-specific enrichment of eQTLs discovered in 44 tissues by the Genotype-Tissue Expression (GTEx) consortium, and, again, found no tissue-specific eQTL effects. We further integrated the GTEx eQTLs with SNPs associated with tissue-specific histone modifiers, and interrogate its effect on rheumatoid arthritis and schizophrenia. We observed substantially enriched effects on schizophrenia, though again not tissue-specific. Finally, we extracted eQTLs in tissue-specific differentially expressed genes, and determined their effects on rheumatoid arthritis and schizophrenia. We conclude that, while eQTLs are strongly enriched in GWAS signal, the enrichment is not specific to the tissue used in eQTL discovery. Therefore, working with relatively accessible tissues, such as whole blood, as proxy for eQTL discovery is sensible; and restricting lookups for GWAS hits to a specific tissue might not be advisable.

Abstract Humans vary substantially in their willingness to take risks. In a combined sample of over one million individuals, we conducted genome-wide association studies (GWAS) of general risk tolerance, adventurousness, and risky behaviors in the driving, drinking, smoking, and sexual domains. We identified 611 approximately independent genetic loci associated with at least one of our phenotypes, including 124 with general risk tolerance. We report evidence of substantial shared genetic influences across general risk tolerance and risky behaviors: 72 of the 124 general risk tolerance loci contain a lead SNP for at least one of our other GWAS, and general risk tolerance is moderately to strongly genetically correlated ( to 0.50) with a range of risky behaviors. Bioinformatics analyses imply that genes near general-risk-tolerance-associated SNPs are highly expressed in brain tissues and point to a role for glutamatergic and GABAergic neurotransmission. We find no evidence of enrichment for genes previously hypothesized to relate to risk tolerance.

ABSTRACT Genome-wide association studies (GWASs) of the Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT), a ten-item screener for alcohol use disorder (AUD), have elucidated novel loci for alcohol consumption and misuse. However, these studies also revealed that GWASs can be influenced by numerous biases (e.g., measurement error, selection bias), which have led to inconsistent genetic correlations between alcohol involvement and AUD, as well as paradoxically negative genetic correlations between alcohol involvement and psychiatric disorders/medical conditions. To explore these unexpected differences in genetic correlations, we conducted the first item-level and largest GWAS of AUDIT items (N=160,824), and applied a multivariate framework to mitigate previous biases. In doing so, we identified novel patterns of similarity (and dissimilarity) among the AUDIT items, and found evidence of a correlated two-factor structure at the genetic level (Consumption and Problems, rg=.80). Moreover, by applying empirically-derived weights to each of the AUDIT items, we constructed an aggregate measure of alcohol consumption that is strongly associated with alcohol dependence (rg=.67) and several other psychiatric disorders, and no longer positively associated with health and positive socioeconomic outcomes. Lastly, by performing polygenic analyses in three independent cohorts that differed in their ascertainment and prevalence of AUD, we identified novel genetic associations between alcohol consumption, alcohol misuse, and human health. Our work further emphasizes the value of AUDIT for both clinical and genetic studies of AUD, and the importance of using multivariate methods to study genetic associations that are more closely related to AUD.

We conducted a genome-wide association study of subjective well-being (SWB) in 298,420 individuals. We also performed auxiliary analyses of depressive symptoms ("DS"; N = 161,460) and neuroticism (N = 170,910), both of which have a substantial genetic correlation with SWB (ρ≈-0.8). We identify three SNPs associated with SWB at genome-wide significance. Two of them are significantly associated with DS in an independent sample. In our auxiliary analyses, we identify 13 additional genome-wide-significant associations: two with DS and eleven with neuroticism, including two inversion polymorphisms. Across our phenotypes, loci regulating expression in central nervous system and adrenal/pancreas tissues are enriched. The discovery of genetic loci associated with the three phenotypes we study has proven elusive; our findings illustrate the payoffs from studying them jointly.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Phenotypes related to well-being (life satisfaction, positive affect, neuroticism, and depressive symptoms), are genetically highly correlated (| rg | > .75). Multivariate genome-wide analyses (Nobs = 958,149) of these traits, collectively referred to as the well-being spectrum, reveals 63 significant independent signals, of which 29 were not previously identified. Transcriptome and epigenome analyses implicate variation in gene expression at 8 additional loci and CpG methylation at 6 additional loci in the etiology of well-being. We leverage an anatomically comprehensive survey of gene expression in the brain to annotate our findings, showing that SNPs within genes excessively expressed in the cortex and part of the hippocampal formation are enriched in their effect on well-being.

Purpose: Homeostasis Model Assessment of β-cell function and Insulin Resistance (HOMA-B/-IR) indices are informative about the pathophysiological processes underlying type 2 diabetes (T2D). Data on both fasting glucose and insulin levels are required to calculate HOMA-B/-IR, leading to underpowered Genome-Wide Association studies (GWAS) of these traits. Methods: We overcame such power loss issues by implementing Genome-Wide Inferred Statistics (GWIS) approach and subsequent dense genome-wide imputation of HOMA-B/-IR summary statistics with SS-imp to 1000 Genomes project variant density, reaching an analytical sample size of 75,240 European individuals without diabetes. We dissected mechanistic heterogeneity of glycaemic trait/T2D loci effects on HOMA-B/-IR and their relationships with 36 inflammatory and cardiometabolic phenotypes. Results: We identified one/three novel HOMA-B (FOXA2)/HOMA-IR (LYPLAL1, PER4, PPP1R3B) loci. We detected novel strong genetic correlations between HOMA-IR/-B and Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1, rg=0.92/0.78, P=2.13×10-4/2.54×10-3). HOMA-IR/-B were also correlated with C-Reactive Protein (rg=0.33/0.28, P=4.67×10-3/3.65×10-3). HOMA-IR was additionally correlated with T2D (rg=0.56, P=2.31×10-9), glycated haemoglobin (rg=0.28, P=0.024) and adiponectin (rg=-0.30, P=0.012). Conclusion: Using innovative GWIS approach for composite phenotypes we report novel evidence for genetic relationships between fasting indices of insulin resistance/beta-cell function and inflammatory markers, providing further support for the role of inflammation in T2D pathogenesis.