Summary

 On 24^th November 2021, the sequence of a new SARS-CoV-2 viral isolate Omicron-B.1.1.529 was announced, containing far more mutations in Spike (S) than previously reported variants. Neutralization titers of Omicron by sera from vaccinees and convalescent subjects infected with early pandemic Alpha, Beta, Gamma, or Delta are substantially reduced, or the sera failed to neutralize. Titers against Omicron are boosted by third vaccine doses and are high in both vaccinated individuals and those infected by Delta. Mutations in Omicron knock out or substantially reduce neutralization by most of the large panel of potent monoclonal antibodies and antibodies under commercial development. Omicron S has structural changes from earlier viruses and uses mutations that confer tight binding to ACE2 to unleash evolution driven by immune escape. This leads to a large number of mutations in the ACE2 binding site and rebalances receptor affinity to that of earlier pandemic viruses.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has undergone progressive change, with variants conferring advantage rapidly becoming dominant lineages, e.g., B.1.617. With apparent increased transmissibility, variant B.1.617.2 has contributed to the current wave of infection ravaging the Indian subcontinent and has been designated a variant of concern in the United Kingdom. Here we study the ability of monoclonal antibodies and convalescent and vaccine sera to neutralize B.1.617.1 and B.1.617.2, complement this with structural analyses of Fab/receptor binding domain (RBD) complexes, and map the antigenic space of current variants. Neutralization of both viruses is reduced compared with ancestral Wuhan-related strains, but there is no evidence of widespread antibody escape as seen with B.1.351. However, B.1.351 and P.1 sera showed markedly more reduction in neutralization of B.1.617.2, suggesting that individuals infected previously by these variants may be more susceptible to reinfection by B.1.617.2. This observation provides important new insights for immunization policy with future variant vaccines in non-immune populations.

The Omicron lineage of SARS-CoV-2, which was first described in November 2021, spread rapidly to become globally dominant and has split into a number of sublineages. BA.1 dominated the initial wave but has been replaced by BA.2 in many countries. Recent sequencing from South Africa’s Gauteng region uncovered two new sublineages, BA.4 and BA.5, which are taking over locally, driving a new wave. BA.4 and BA.5 contain identical spike sequences, and although closely related to BA.2, they contain further mutations in the receptor-binding domain of their spikes. Here, we study the neutralization of BA.4/5 using a range of vaccine and naturally immune serum and panels of monoclonal antibodies. BA.4/5 shows reduced neutralization by the serum from individuals vaccinated with triple doses of AstraZeneca or Pfizer vaccine compared with BA.1 and BA.2. Furthermore, using the serum from BA.1 vaccine breakthrough infections, there are, likewise, significant reductions in the neutralization of BA.4/5, raising the possibility of repeat Omicron infections.

Extension of the interval between vaccine doses for the BNT162b2 mRNA vaccine was introduced in the United Kingdom to accelerate population coverage with a single dose. At this time, trial data were lacking, and we addressed this in a study of United Kingdom healthcare workers. The first vaccine dose induced protection from infection from the circulating alpha (B.1.1.7) variant over several weeks. In a substudy of 589 individuals, we show that this single dose induces severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) neutralizing antibody (NAb) responses and a sustained B and T cell response to the spike protein. NAb levels were higher after the extended dosing interval (6-14 weeks) compared with the conventional 3- to 4-week regimen, accompanied by enrichment of CD4

Abstract Background Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) immunoglobulin G (IgG) antibody measurements can be used to estimate the proportion of a population exposed or infected and may be informative about the risk of future infection. Previous estimates of the duration of antibody responses vary. Methods We present 6 months of data from a longitudinal seroprevalence study of 3276 UK healthcare workers (HCWs). Serial measurements of SARS-CoV-2 anti-nucleocapsid and anti-spike IgG were obtained. Interval censored survival analysis was used to investigate the duration of detectable responses. Additionally, Bayesian mixed linear models were used to investigate anti-nucleocapsid waning. Results Anti-spike IgG levels remained stably detected after a positive result, for example, in 94% (95% credibility interval [CrI] 91–96%) of HCWs at 180 days. Anti-nucleocapsid IgG levels rose to a peak at 24 (95% CrI 19–31) days post first polymerase chain reaction (PCR)-positive test, before beginning to fall. Considering 452 anti-nucleocapsid seropositive HCWs over a median of 121 days from their maximum positive IgG titer, the mean estimated antibody half-life was 85 (95% CrI 81–90) days. Higher maximum observed anti-nucleocapsid titers were associated with longer estimated antibody half-lives. Increasing age, Asian ethnicity, and prior self-reported symptoms were independently associated with higher maximum anti-nucleocapsid levels and increasing age and a positive PCR test undertaken for symptoms with longer anti-nucleocapsid half-lives. Conclusions SARS-CoV-2 anti-nucleocapsid antibodies wane within months and fall faster in younger adults and those without symptoms. However, anti-spike IgG remains stably detected. Ongoing longitudinal studies are required to track the long-term duration of antibody levels and their association with immunity to SARS-CoV-2 reinfection.

The short chain fatty acid propionic acid (PA) is a bacteria-derived human intestinal antimicrobial and immune modulator used widely in Western food production and agriculture. Here we examine the effect of PA on the pathogenicity of the Crohns disease-associated microbe, adherent-invasive Escherichia coli (AIEC). Passage of AIEC through a murine model, where the low intestinal PA levels were increased to replicate those of the human intestine, led to the recovery of AIEC post-infection that had significantly increased virulence. These phenotypic changes, including increased adhesion to intestinal epithelial cells and biofilm formation, could be replicated in AIEC in vitro through exposure to PA alone. This in vitro exposure of AIEC to PA fundamentally changed AIEC virulence, with strains exposed to PA in vitro subsequently persisting at 20-fold higher levels in a murine model compared to non-exposed strains. RNA-sequencing identified the transcriptional changes in AIEC in response to PA with upregulation of genes involved in biofilm formation, stress responses, metabolism, membrane integrity and alternative carbon source utilisation. These PA induced changes in virulence could be replicated in a number of E. coli isolates from Crohns disease patients. Finally, removal of the PA selective pressure was sufficient to reverse these phenotypic changes. Our data indicate that exposure of AIEC to PA evolves bacteria that are both resistant to this natural human intestinal antimicrobial and increasingly virulent in its presence.

Summary On the 24 th November 2021 the sequence of a new SARS CoV-2 viral isolate spreading rapidly in Southern Africa was announced, containing far more mutations in Spike (S) than previously reported variants. Neutralization titres of Omicron by sera from vaccinees and convalescent subjects infected with early pandemic as well as Alpha, Beta, Gamma, Delta are substantially reduced or fail to neutralize. Titres against Omicron are boosted by third vaccine doses and are high in cases both vaccinated and infected by Delta. Mutations in Omicron knock out or substantially reduce neutralization by most of a large panel of potent monoclonal antibodies and antibodies under commercial development. Omicron S has structural changes from earlier viruses, combining mutations conferring tight binding to ACE2 to unleash evolution driven by immune escape, leading to a large number of mutations in the ACE2 binding site which rebalance receptor affinity to that of early pandemic viruses.

Abstract The use of bacteria as an alternative cancer therapy has been re-investigated in recent years. A number of bacterial strains for this purpose have been generated, one of which is SL7207: an auxotrophic Salmonella enterica serovar Typhimurium aroA mutant with immune-stimulatory potential. Here we show that systemic administration of SL7207 induces melanoma tumour growth arrest in vivo , with greater survival of the SL7207-treated group compared to control PBS-treated mice. Administration of SL7207 is accompanied by a change in the immune phenotype of the tumour-infiltrating cells towards pro-inflammatory, with expression of the T H 1 cytokines IFN-γ, TNF-α, and IL-12 significantly increased. Interestingly, Ly6C + MHCII + monocytes were recruited to the tumours following SL7207 treatment and were pro-inflammatory. Accordingly, the abrogation of these infiltrating monocytes using clodronate liposomes prevented SL7207-induced tumour growth inhibition. These data demonstrate a previously unappreciated role for infiltrating inflammatory monocytes underlying bacterial-mediated tumour growth inhibition. This information highlights a novel role for monocytes in controlling tumour growth, contributing to our understanding of the immune responses required for successful immunotherapy of cancer.