Heterozygous mutations in any of the six H3K4 methyltransferases (KMT2s) result in monogenic neurodevelopmental disorders, indicating nonredundant yet poorly understood roles of this enzyme family in neurodevelopment. Recent evidence suggests that histone methyltransferase activity may not be central to KMT2 functions; however, the enzymatic activity is evolutionarily conserved, implicating the presence of selective pressure to maintain the catalytic activity. Here, we show that H3K4 methylation is dynamically regulated during prolonged alteration of neuronal activity. The perturbation of H3K4me by the H3.3K4M mutant blocks synaptic scaling, a form of homeostatic plasticity that buffers the impact of prolonged reductions or increases in network activity. Unexpectedly, we found that the six individual enzymes are all necessary for synaptic scaling and that the roles of KMT2 enzymes segregate into evolutionary-defined subfamilies: KMT2A and KMT2B (fly-Trx homologs) for synaptic downscaling, KMT2C and KMT2D (Trr homologs) for upscaling, and KMT2F and KMT2G (dSet homologs) for both directions. Selective blocking of KMT2A enzymatic activity by a small molecule and targeted disruption of the enzymatic domain both blocked the synaptic downscaling and interfered with the activity-dependent transcriptional program. Furthermore, our study revealed specific phases of synaptic downscaling, i.e., induction and maintenance, in which KMT2A and KMT2B play distinct roles. These results suggest that mammalian brains have co-opted intricate H3K4me installation to achieve stability of the expanding neuronal circuits.

The mammalian visual system, from retina to neocortex, has been extensively studied at both anatomical and functional levels. Anatomy indicates the corticothalamic system is hierarchical, but characterization of cellular-level functional interactions across multiple levels of this hierarchy is lacking, partially due to the challenge of simultaneously recording activity across numerous regions. Here, we describe a large, open dataset (part of the Allen Brain Observatory ) that surveys spiking from units in six cortical and two thalamic regions responding to a battery of visual stimuli. Using spike cross-correlation analysis, we find that inter-area functional connectivity mirrors the anatomical hierarchy from the Allen Mouse Brain Connectivity Atlas . Classical functional measures of hierarchy, including visual response latency, receptive field size, phase-locking to a drifting grating stimulus, and autocorrelation timescale are all correlated with the anatomical hierarchy. Moreover, recordings during a visual task support the behavioral relevance of hierarchical processing. Overall, this dataset and the hierarchy we describe provide a foundation for understanding coding and dynamics in the mouse corticothalamic visual system.

The detection of novel stimuli is critical to learn and survive in a dynamic environment. Though novel stimuli powerfully affect brain activity, their impact on specific cell types and circuits is not well understood. Disinhibition is one candidate mechanism for novelty-induced enhancements in activity. Here we characterize the impact of stimulus novelty on disinhibitory circuit components using longitudinal 2-photon calcium imaging of Vip, Sst, and excitatory populations in the mouse visual cortex. Mice learn a behavioral task with stimuli that become highly familiar, then are tested on both familiar and novel stimuli. Mice consistently perform the task with novel stimuli, yet responses to stimulus presentations and stimulus omissions are dramatically altered. Further, we find that novelty modifies coding of visual as well as behavioral and task information. At the population level, the direction of these changes is consistent with engagement of the Vip-Sst disinhibitory circuit. At the single cell level, we identify separate clusters of Vip, Sst, and excitatory cells with unique patterns of novelty-induced coding changes. This study and the accompanying open-access dataset reveals the impact of novelty on sensory and behavioral representations in visual cortical circuits and establishes novelty as a key driver of cellular functional diversity.