Antibodies predating infection Immunological memory after infection with seasonal human coronaviruses (hCoVs) may potentially contribute to cross-protection against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ng et al. report that in a cohort of 350 SARS-CoV-2–uninfected individuals, a small proportion had circulating immunoglobulin G (IgG) antibodies that could cross-react with the S2 subunit of the SARS-CoV-2 spike protein (see the Perspective by Guthmiller and Wilson). By contrast, COVID-19 patients generated IgA, IgG, and IgM antibodies that recognized both the S1 and S2 subunits. The anti-S2 antibodies from SARS-CoV-2–uninfected patients showed specific neutralizing activity against both SARS-CoV-2 and SARS-CoV-2 S pseudotypes. A much higher percentage of SARS-CoV-2–uninfected children and adolescents were positive for these antibodies compared with adults. This pattern may be due to the fact that children and adolescents generally have higher hCoV infection rates and a more diverse antibody repertoire, which may explain the age distribution of COVID-19 susceptibility. Science , this issue p. 1339 ; see also p. 1272

Abstract Several related human coronaviruses (HCoVs) are endemic in the human population, causing mild respiratory infections 1 . Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the etiologic agent of Coronavirus disease 2019 (COVID-19), is a recent zoonotic infection that has quickly reached pandemic proportions 2,3 . Zoonotic introduction of novel coronaviruses is thought to occur in the absence of pre-existing immunity in the target human population. Using diverse assays for detection of antibodies reactive with the SARS-CoV-2 spike (S) glycoprotein, we demonstrate the presence of pre-existing humoral immunity in uninfected and unexposed humans to the new coronavirus. SARS-CoV-2 S-reactive antibodies were readily detectable by a sensitive flow cytometry-based method in SARS-CoV-2-uninfected individuals and were particularly prevalent in children and adolescents. These were predominantly of the IgG class and targeted the S2 subunit. In contrast, SARS-CoV-2 infection induced higher titres of SARS-CoV-2 S-reactive IgG antibodies, targeting both the S1 and S2 subunits, as well as concomitant IgM and IgA antibodies, lasting throughout the observation period of 6 weeks since symptoms onset. SARS-CoV-2-uninfected donor sera also variably reacted with SARS-CoV-2 S and nucleoprotein (N), but not with the S1 subunit or the receptor binding domain (RBD) of S on standard enzyme immunoassays. Notably, SARS-CoV-2-uninfected donor sera exhibited specific neutralising activity against SARS-CoV-2 and SARS-CoV-2 S pseudotypes, according to levels of SARS-CoV-2 S-binding IgG and with efficiencies comparable to those of COVID-19 patient sera. Distinguishing pre-existing and de novo antibody responses to SARS-CoV-2 will be critical for our understanding of susceptibility to and the natural course of SARS-CoV-2 infection.

Sex differences in humoral immunity are well-documented, though the mechanisms underpinning these differences remain ill-defined. Here, we demonstrate that post-pubertal cisgender females have higher levels of class-switched B cells compared to age-matched cisgender males. However, whilst sex chromosome-encoded genes characterise most of the differences in total B cell transcriptomes between cisgender-females and -males, sex differences in class-switched B cells are only observed post-pubertally. Accordingly, B cells express high levels of oestrogen receptor 2 (ESR2) and genes known to regulate B cell class-switching are enriched for ESR2-binding sites. Using a gender-diverse cohort of young people, we show that in transgender males (XX chromosomal background), blockade of natal oestrogen reduced the frequency of class-switched B cells, whilst gender-affirming oestradiol treatment in transgender females (XY chromosomal background), did not increase the frequency of class-switched B cells. These data demonstrate that sex hormones and chromosomes work in tandem to impact immune responses, with oestrogen only supporting B cell class-switching on an XX chromosomal background.

Male and female immune responses are known to differ resulting in an increased prevalence of autoimmunity in women. Here sex differences in T-cell subset frequency and function during adolescence were examined in healthy donors and patients with the autoimmune disease juvenile (J)SLE; onset of JSLE commonly occurs during puberty suggesting a strong hormonal influence. Healthy adolescent males had increased regulatory T-cell (Treg) frequency, and increased Treg suppressive capacity and IL-4 production compared to healthy adolescent females. The T-helper 2-like profile in male Tregs was associated with increased expression of GATA3 which correlated significantly with elevated Treg plasma membrane glycosphingolipid expression. Differential Treg phenotype was associated with unique serum metabolomic profiles in males compared to female adolescents. Notably, very low density lipoprotein (VLDL) metabolomic signatures correlated positively with activated Tregs in males but with resting Tregs in females. Consistently, only VLDL isolated from male serum was able to induce increased Treg IL-4 production and glycosphingolipid expression following in cultured cells. Remarkably, gender differences in Treg frequency, phenotype and function and serum metabolomic profiles were lost in adolescents with JSLE. This work provides evidence that a combination of pubertal development, immune cell defects and dyslipidemia may contribute to JSLE pathogenesis.

Background:

 Improvement in ultrasound technology in the last decade results in high resolution images. Therefore, previously undetected ultrasound lesions in joints of asymptomatic healthy individuals have now become apparent. At present, the cut-off between normal vs abnormal sonographic findings in small joints is unclear. Therefore, the threshold of normality in ultrasound that discriminates normal physiological vs minimal pathological changes at each joint level in different age groups needs to be defined. 

Objectives:

 The objective of this study was to define the threshold of normality in ultrasound according to joint type and age groups. In order to achieve this, we systematically graded ultrasound lesions (synovial hypertrophy, Doppler activity and synovial effusion) in the metacarpophalangeal (MCP), proximal interphalangeal (PIP), wrist and metatarsophalangeal (MTP) joints of healthy individuals aged 18 – 80 years old. 

Methods:

 This was an observational cross-sectional multi-centre study under the 'Minimal Disease' subgroup of the OMERACT Ultrasound Working Group. Healthy individuals aged 18- 80 years old were included. Exclusion criteria were current/previous history of inflammatory arthritis, joint trauma of hands/wrist in previous month; hand/wrist pain with VAS ≥10/100; hand osteoarthritis according to American College of Rheumatology criteria; history of infection in the last month; and recent/current use of medications that could affect ultrasound assessment. Clinical data including age, sex, body mass index and ethnicity were recorded. Bilateral MCP, PIP, wrist and MTP joints were clinically examined by an independent assessor in each centre, and subjects were excluded if synovitis or swelling was detected. Ultrasound assessment of bilateral MCP 1- 5, PIP 1 – 5, wrist radio-carpal, inter-carpal and ulnar-carpal and MTP 1 – 5 was conducted according to EULAR standardised procedures. Presence of synovial hypertrophy, synovial effusion and Doppler activity of each joint were recorded using the EULAR-OMERACT semi-quantitative grading system; grade 0-3. All images were acquired, recorded and graded by the same sonographer during the scanning assessment and sent to the central hub. Quality and grading of recorded images were confirmed by a review of all images for the first participant recruited in each centre by an experienced blinded independent assessor (IS) in the hub centre. Any disagreement was then fed back to the centre and consensus was achieved to ensure reliability in subsequent scans. 

Results:

 849 participants were recruited between Feb 2017 and July 2019 from 21 centres across 13 countries. 802 participants were included in final analysis (Figure 1). Median age was 42 years (IQR 30-56), and majority were female (72%) and white (81%). Other ethnic groups were Asian Japanese, Middle Eastern, Black, other Asian and mixed ethnicity. 28,735 joints were scanned; of these 3728 (13%) had at least one abnormal ultrasound finding. Highest proportion of ultrasound abnormal findings was observed in MTP 1 (45%) followed by MTP 2 (39%). Lowest proportion of changes was observed in wrist ulnar-carpal and MTP 5 (2%). Next, we identified the threshold of abnormality for each joint type by age groups. The threshold of abnormality chosen was 5% in line with conventional biomedical cut-off levels. (i.e. 95% of the normal population would fall within this threshold). Presence of Doppler activity in MCP, PIP, wrist and MTP joints should be regarded as abnormal in any age range. Presence of synovial hypertrophy in PIP 1 – 5 should be regarded as abnormal in any age range. Presence of synovial hypertrophy in MCP 5 and MTP 5 at any age is abnormal (Table 1). 

Conclusion:

 This is the first study that describes ultrasound changes observed in the MCP, PIP, wrist and MTP joints of normal population across a wide age range and nationalities. This gives an indication on what could constitute background changes or 'minimal disease changes' and what should be regarded as normal. This has major implication in the interpretation of ultrasound findings in rheumatology. 

REFERENCES:

 NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Ilfita Sahbudin: None declared, Jeanette Trickey: None declared, Hélène GOUZE: None declared, Maria Simona Stoenoiu: None declared, Georgios Filippou: None declared, Garifallia Sakellariou: None declared, Mihaela Maruseac: None declared, Ruth Wittoek: None declared, Phillippe Carron: None declared, Ilaria Tinazzi: None declared, Annamaria Iagnocco: None declared, Teodora Serban: None declared, Irene Azzolin: None declared, Lene Terslev Speakers fee from Janssen, Novartis and GE., Mads Ammitzbøll-Danielsen: None declared, Mads Nyhuus Bendix Rasch: None declared, Ellen-Margrethe Hauge: None declared, Hilde Berner Hammer Honoraria for lectures from AbbVie, Novartis, Lilly and UCB., Marcin Milchert: None declared, Jacek Fliciński: None declared, Peter Mandl: None declared, Carina Borst: None declared, Daniela Fodor: None declared, Florentin Ananu Vreju: None declared, Rositsa Karalilova: None declared, Esperanza Naredo: None declared, Cesar Sifuentes-Cantú: None declared, Giuliana M.C. La Paglia: None declared, Carlos Pineda: None declared, Marwin Gutierrez: None declared, Gustavo Leon: None declared, Cristina Reátegui-Sokolova: None declared, Mohammed A Mortada: None declared, Takeshi Suzuki: None declared, Kei Ikeda: None declared, Coziana Ciurtin: None declared, Marion Kortekaas: None declared, Sarah Ohrndorf Speakers' honoraria or travel expense reimbursements by: AbbVie, Amgen, BMS, Galapagos, Janssen, Mylan, Novartis, UCB, Helen Keen: None declared, George Bruyn: None declared, Andrew Filer: None declared, Maria Antonietta D'Agostino: None declared

Abstract While adaptive immune responses have been studied extensively in SLE (systemic lupus erythematosus), there is limited and contradictory evidence regarding the contribution of natural killer (NK) cells to disease pathogenesis. There is even less evidence about the role of NK cells in the more severe phenotype with juvenile-onset (J)SLE. In this study, analysis of the phenotype and function of NK cells in a large cohort of JSLE patients demonstrated that total NK cells, as well as perforin and granzyme A expressing NK cell populations, were significantly diminished in JSLE patients compared to age- and sex-matched healthy controls. The reduction in NK cell frequency was associated with increased disease activity, and transcriptomic analysis of NK populations from active and low disease activity JSLE patients versus healthy controls confirmed that disease activity was the main driver of differential NK cell gene expression. Pathway analysis of differentially expressed genes revealed an upregulation of interferon-α responses and a downregulation of exocytosis in active disease compared to healthy controls. Further gene set enrichment analysis also demonstrated an overrepresentation of the apoptosis pathway in active disease. This points to increased propensity for apoptosis as a potential factor contributing to NK cell deficiency in JSLE.

Background and rationale for guideline developmentSj€ ogren disease (SD) is a chronic, auto-immune disease of unknown aetiology with significant impact on quality of life (QoL) [1].Although dryness (sicca) of the eyes and mouth are the classically described features, dryness of other mucosal surfaces and systemic manifestations are common.The key management aim should be to empower the individuals to manage their condition; conserving, replacing and stimulating secretions; preventing damage and suppressing systemic disease activity.This guideline builds on, and widens the recommendations developed for the first guideline published in 2017 [2].We have included advice on the management of children and adolescents where appropriate to provide a comprehensive guideline for UK-based rheumatology teams. Guideline developmentThis guideline was developed in line with the British Society for Rheumatology (BSR) Creating Guidelines protocol.The working group agreed the guideline scope and identified 19 key questions [3].Using these key questions, a literature search was undertaken (Supplementary Data S1, available at Rheumatology online), eligible papers were reviewed, draft recommendations developed and the GRADE process followed to summarize the quality of evidence as high (A), moderate (B) or low/very low (C) [4].The content, wording, strength of recommendation (strong ¼ 1, conditional ¼ 2) and Strength of Agreement (SoA) were determined by the working group responses.Only recommendations with a SoA >80% were included.

Executive Summary Pain is a common symptom in people with inflammatory arthritis (IA), which has far-reaching impacts on their lives. Recent electronic health record studies demonstrate that UK-based pain care in people with IA commonly involves the prescribing of long-term opioids and gabapentinoids, despite an absence of trial evidence for their efficacy. Patient surveys suggest that non-pharmacological pain management is underused. A UK-specific guideline on pain management for people with IA is required to resolve this. This scoping document outlines the context and prioritized clinical questions for the first British Society for Rheumatology (BSR) guideline on pain management for people with IA. The guideline aims to provide evidence-based recommendations on how pain can be best managed in people with IA (including its assessment, and pharmacological and non-pharmacological treatments), ensuring that people with IA in the UK are offered evidence-based pain management strategies. The guideline is for healthcare professionals involved in the care of people with IA of all ages and genders, people with IA and their families and carers, NHS managers and healthcare commissioners, and other relevant stakeholders such as patient organizations. It will be developed using the methods outlined in the BSR’s ‘Creating Clinical Guidelines’ protocol.