Abstract Aim Rheumatoid arthritis (RA) is a prevalent autoimmune disease characterized by immune dysegulation, including an immune imbalance due to abnormal activation of non‐classical Th1 cells (CD161 + Th1). This study investigated the effects of CCR5 on the activation and proliferation of CD161 + Th1 and their pathogenicity in patients with RA. Methods The study was conducted on 53 patients with RA and 32 age‐ and sex‐matched healthy controls (HC). The cell phenotype was assessed by flow cytometry and the cytokine levels in the supernatant were detected by ELISA. Results We demonstrate a marked increase in CD161 + Th1 cells in the synovial fluid of RA patients. These cells exhibit a hyperactivated and hyperproliferative state alongside elevated CCR5 expression. Furthermore, the levels of CD161 + Th1 cells, CD25, and CCR5 in RA synovial fluid show a positive correlation with the disease activity. Additionally, our study reveals that CCR5 facilitates the activation, proliferation, and cytokine production of CD161 + Th1 cells through the pZAP70/NFAT signaling pathway. Conclusion These findings contribute to a deeper understanding of RA pathogenesis and uncover a novel mechanism that regulates non‐classical CD161 + Th1 responses in RA, which may provide a potential therapeutic target.

Abstract SARS-CoV-2 and its variants are raging worldwide. Unfortunately, the global vaccination is not efficient enough to attain a vaccine-based herd-immunity and yet no special and effective drug is developed to contain the spread of the disease. Previously we have identified CD147 as a novel receptor for SARS-CoV-2 infection. Here, we demonstrated that CD147 antibody effectively inhibits infection and cytokine storm caused by SARS-CoV-2 variants. In CD147 KO VeroE6 cells, infections of SARS-CoV-2, its variants (B.1.1.7, B.1.351) and pseudovirus mutants (B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526 (S477N), B.1.526 (E484K), P.1, P.2, B.1.617.1, B.1.617.2) were decreased. Meanwhile, CD147 antibody effectively blocked the entry of variants and pseudomutants in VeroE6 cells, and inhibited the expression of cytokines. A model of SARS-CoV-2-infected hCD147 transgenic mice was constructed, which recapitulated the features of exudative diffuse alveolar damage and dynamic immune responses of COVID-19. CD147 antibody could effectively clear the virus and alveolar exudation, resolving the pneumonia. We found the elevated level of cyclophilin A (CyPA) in plasma of severe/critical cases, and identified CyPA as the most important proinflammatory intermediate causing cytokine storm. Mechanistically, spike protein of SARS-CoV-2 bound to CD147 and initiated the JAK-STAT pathway, which induced expression of CyPA. CyPA reciprocally bound to CD147, triggered MAPK pathway and consequently mediated the expression of cytokine and chemokine. In conclusion, CD147 is a critical target for SARS-CoV-2 variants and CD147 antibody is a promising drug to control the new wave of COVID-19 epidemic.

Evaluating the sustainable development level and obstacle factors of small towns is an important guarantee for implementing China's new-type urbanization and rural revitalization strategies, and is also a key path to promoting the United Nations Sustainable Development Goal 11 (SDG11). Traditional evaluation methods (such as Analytic Hierarchy Process, AHP, and Technique for Order Preference by Similarity to Ideal Solution, TOPSIS) mainly calculate the comprehensive score of each indicator through weighting. These methods have limitations in handling multidimensional data and system nonlinearity, and they cannot fully reveal the complex relationships and interactions within the sustainability systems of small towns. In contrast, the evaluation model combining Principal Component Analysis (PCA) and Catastrophe Progression Method (CPM) used in this study can better handle multidimensional data and system nonlinear relationships, reducing subjectivity in evaluation and improving the accuracy and reliability of the assessment results. The specific research process is as follows: First, based on the United Nations SDG11 framework, using multi-source big data, a theoretical framework and evaluation index system for the sustainable development of small towns suitable for the Chinese context were established. The impact of county-level factors on the sustainable development of small towns was also considered, and an entropy weight-grey correlation model was used to measure these impacts, resulting in a town-level dataset incorporating county-level influences. Secondly, the sustainability levels of 782 top small towns in China were evaluated using the comprehensive evaluation model based on PCA-CPM Model. Finally, an improved diagnostic model was used to identify obstacles influencing the sustainable development of small towns. The main findings include: 52.69% of the small towns have a sustainable development score exceeding 0.7255, indicating that the overall performance of small towns is at a medium to high development level. The development of small towns exhibits significant differences across regions and types, which are closely linked to county-level effects. Economic and social factors are the main obstacles to the sustainable development of small towns, and the impact of these obstacles intensifies from the eastern to the central, western, and northeastern regions. This study provides valuable insights for policymakers and scholars, promoting a deeper understanding of the sustainable development of small towns.

CD147 is a T cell activation-associated molecule which is closely involved in the formation of the immune synapse (IS). However, the precise role of CD147 in T cell activation and IS formation remains unclear. In the present study, we demonstrated that CD147 translocated to the IS upon T cell activation and was primarily distributed in the peripheral super molecular cluster (p-SMAC). The knock down of CD147 expression in T cells, but not in B cells, impaired IS formation. CD147 participated in IS formation between T cells and different types of antigen-presenting cells (APCs), including macrophages and dendritic cells. Ligation of CD147 with its monoclonal antibody (mAb) HAb18 effectively inhibited T cell activation and IL-2 secretion. CD98, a critical molecule interacting with CD147, was distributed in IS in a CD147-dependent way. Phosphorylation levels of T cell receptor (TCR) related molecules, like ZAP-70, ERK, and cJun, were down-regulated by CD147 ligation, which is crucial for the interaction of CD147 and TCR signaling transduction. CD147 is indispensable for the formation of immune synapses and plays an important role in the regulation of its function.

Here we design and optimize a genetically encoded fluorescent indicator, iAChSnFR, for the ubiquitous neurotransmitter acetylcholine, based on a bacterial periplasmic binding protein. iAChSnFR shows large fluorescence changes, rapid rise and decay kinetics, and insensitivity to most cholinergic drugs. iAChSnFR revealed large transients in a variety of slice and in vivo preparations in mouse, fish, fly and worm. iAChSnFR will be useful for the study of acetylcholine in all organisms.

We investigated how transmission of hunger- and satiety-promoting neuropeptides, NPY and αMSH, is integrated at the level of intracellular signaling to control feeding. Receptors for these peptides use the second messenger cAMP, but the messenger’s spatiotemporal dynamics and role in energy balance are controversial. We show that AgRP axon stimulation in the paraventricular hypothalamus evokes probabilistic and spatially restricted NPY release that triggers stochastic cAMP decrements in downstream MC4R-expressing neurons (PVH MC4R ). Meanwhile, POMC axon stimulation triggers stochastic, αMSH-dependent cAMP increments. NPY and αMSH competitively control cAMP, as reflected by hunger-state-dependent differences in the amplitude and persistence of cAMP transients evoked by each peptide. During feeding bouts, elevated αMSH release and suppressed NPY release cooperatively sustain elevated cAMP in PVH MC4R neurons, thereby potentiating feeding-related excitatory inputs and promoting satiation across minutes. Our findings highlight how state-dependent integration of opposing, quantal peptidergic events by a common biochemical target calibrates energy intake.