The neurotropism of SARS-CoV-2 and the phenotypes of infected neurons are still in debate. Long COVID manifests with "brain diseases" and the cause of these brain dysfunction is mysterious. Here, we analyze 34 age- and underlying disease-matched COVID-19 or non-COVID-19 human brains. SARS-CoV-2 RNA, nucleocapsid, and spike proteins are present in neurons of the cognitive centers of all COVID-19 patients, with its non-structural protein NSF2 detected in adult cases but not in the infant case, indicating viral replications in mature neurons. In adult COVID-19 patients without underlying neurodegeneration, SARS-CoV-2 infection triggers Aβ and p-tau deposition, degenerating neurons, microglia activation, and increased cytokine, in some cases with Aβ plaques and p-tau pretangles. The number of SARS-CoV-2 + cells is higher in patients with neurodegenerative diseases than in those without such conditions. SARS-CoV-2 further activates microglia and induces Aβ and p-tau deposits in non-Alzheimer's neurodegenerative disease patients. SARS-CoV-2 infects mature neurons derived from inducible pluripotent stem cells from healthy and Alzheimer's disease (AD) individuals through its receptor ACE2 and facilitator neuropilin-1. SARS-CoV-2 triggers AD-like gene programs in healthy neurons and exacerbates AD neuropathology. An AD infectious etiology gene signature is identified through SARS-CoV-2 infection and silencing the top three downregulated genes in human primary neurons recapitulates the neurodegenerative phenotypes of SARS-CoV-2. Thus, our data suggest that SARS-CoV-2 invades the brain and activates an AD-like program.

ABSTRACT Recent technological development in spatial transcriptomics allows researchers to measure gene expression of cells and their spatial locations at the almost single-cell level, which generates detailed biological insight into biological processes. However, specialized spatial transcriptomics databases are rare. Here, we present the Spatial TranscriptOmics DataBase (STOmicsDB), a user-friendly database with multifunctions including search of relevant publications and tools, public dataset visualization, customized specialized databases, new data archive, and online analysis. The current version of STOmicsDB consists of 141 curated spatial transcript datasets covering 12 species, and includes 5,618 spatial multi-omics publications and 674 tools. STOmicsDB is freely accessible at https://db.cngb.org/stomics/ .

Abstract With the application and development of high-throughput sequencing technology in life and health sciences, massive multi-dimensional biological data brings the problem of efficient management and utilization. Database development and biocuration are the prerequisites for the reuse of these big data. Here, relying on China National GeneBank (CNGB), we present CNGB Sequence Archive (CNSA) for archiving omics data, including raw sequencing data and its analytical data and related metadata which are organized into six objects, namely Project, Sample, Experiment, Run, Assembly, and Variation at present. Moreover, CNSA has created the correlation model of living samples, sample information, and analytical data on some projects, so that all data can be traced throughout the life cycle from the living sample to the sample information to the analytical data. Complying with the data standards commonly used in the life sciences, CNSA is committed to building a comprehensive and curated data repository for the storage, management and sharing of omics data, improving the data standards, and providing free access to open data resources for worldwide scientific communities to support academic research and the bio-industry. Database URL: https://db.cngb.org/cnsa/

Abstract PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) induce targeted protein degradation by hijacking the intracellular ubiquitin proteasome system, thus emerging as a new strategy for drug development. However, most PROTACs generated lack cell-type selectivity and have poorly soluble in water. To address this drawback, we developed a novel PROTAC ZL216 using aptamer AS1411 as a targeting ligand of nucleolin to conjugate with a small molecule ligand of E3 ligase VHL, which shows high aqueous solubility and serum stability. Based on the differential expression of nucleolin on the cell surface, ZL216 could bind to and internalize into breast cancer cells, but not normal breast cells. Furthermore, we revealed that ZL216 promoted the formation of a nucleolin-ZL216-VHL ternary complex in breast cancer cells and potently induced nucleolin degradation in vitro and in vivo . As a result, ZL216 inhibited the proliferation and migration of breast cancer cells. These studies demonstrate that in addition to peptides and small molecule compounds, nuclei acid aptamers can also be used to generate PROTACs, which broadens the toolbox constructing PROTACs and provides a promising strategy for development of tumor-selective PROTACs.

Abstract SARS-CoV-2 and its variants are raging worldwide. Unfortunately, the global vaccination is not efficient enough to attain a vaccine-based herd-immunity and yet no special and effective drug is developed to contain the spread of the disease. Previously we have identified CD147 as a novel receptor for SARS-CoV-2 infection. Here, we demonstrated that CD147 antibody effectively inhibits infection and cytokine storm caused by SARS-CoV-2 variants. In CD147 KO VeroE6 cells, infections of SARS-CoV-2, its variants (B.1.1.7, B.1.351) and pseudovirus mutants (B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526 (S477N), B.1.526 (E484K), P.1, P.2, B.1.617.1, B.1.617.2) were decreased. Meanwhile, CD147 antibody effectively blocked the entry of variants and pseudomutants in VeroE6 cells, and inhibited the expression of cytokines. A model of SARS-CoV-2-infected hCD147 transgenic mice was constructed, which recapitulated the features of exudative diffuse alveolar damage and dynamic immune responses of COVID-19. CD147 antibody could effectively clear the virus and alveolar exudation, resolving the pneumonia. We found the elevated level of cyclophilin A (CyPA) in plasma of severe/critical cases, and identified CyPA as the most important proinflammatory intermediate causing cytokine storm. Mechanistically, spike protein of SARS-CoV-2 bound to CD147 and initiated the JAK-STAT pathway, which induced expression of CyPA. CyPA reciprocally bound to CD147, triggered MAPK pathway and consequently mediated the expression of cytokine and chemokine. In conclusion, CD147 is a critical target for SARS-CoV-2 variants and CD147 antibody is a promising drug to control the new wave of COVID-19 epidemic.

Abstract Global climate change is widely shown to cause ocean acidification (OA) and projected to intensify nutrient limitation. Phosphorus (P) is an essential nutrient for phytoplankton to grow. While dissolved inorganic phosphate (DIP) is the preferred form of P, phytoplankton have evolved alkaline phosphatase (AP) to utilize dissolved organic phosphorus (DOP) when DIP is deficient. Although AP is known to require pH>7, how OA may affect AP activity and hence the capacity of phytoplankton to utilize DOP is poorly understood. Here, we examine the effects of pH conditions (5.5 to 11) on AP activity from six species of dinoflagellates, an important group of marine phytoplankton. We observed a general pattern that AP activity declined sharply at pH 5.5, peaked between pH 7 and 8, and dropped at pH>8. However, our data revealed remarkable interspecific variations in optimal pH and niche breadth of pH. Among the species examined, Fugacium kawagutii and Prorocentrum cordatum had an optimal pH at 8, Alexandrium pacificum, Amphidinium carterae, Effrenium voratum , and Karenia mikimotoi showed an optimal pH of 7. However, whereas A. pacificum, F. kawagutii and K. mikimotoi had a broad pH range for AP (7-11), A. carterae, E. voratum , and P. cordatum exhibited a narrow pH range. The response of AP activity of A. carterae to pH changes was verified using purified AP heterologously expressed in Escherichia coli . These findings suggest that OA will likely differentially impact the capacity of different phytoplankton species to utilize DOP in the projected acidified and nutrient-limited future ocean.

Abstract Advances in single-cell sequencing technology provide a unique approach to characterize the heterogeneity and distinctive functional states at single-cell resolution, leading to rapid accumulation of large-scale single-cell datasets. A big challenge undertaken by research community especially bench scientists is how to simplify the way of retrieving, processing and analyzing the huge number of datasets. Towards this end, we developed Cell-omics Data Coordinate Platform (CDCP), a platform that aims to share and integrate comprehensive single-cell datasets, and to provide a network analysis toolkit for personalized analysis. CDCP contains single-cell RNA-seq and ATAC-seq datasets of 474 572 cells from 6 459 samples in species covering humans, non-human primate models and other animals. It allows querying and visualization of interested datasets and the expression profile of distinct genes in different cell clusters and cell types. Besides, this platform provides an analysis pipeline for non-bioinformatician experimental scientists to address questions not focused by the submitters of the datasets. In summary, CDCP provides a user-friendly interface for researchers to explore, visualize, analyze, download and submit published single-cell datasets and it will be a valuable resource for investigators to explore the global transcriptome profiling at single-cell level.

Abstract Background Childhood maltreatment is considered as a robust predictor of depression. However, the underlying psychological and neurological mechanisms linking childhood maltreatment and depression remain poorly understood. Sufficient evidence demonstrates emotion dysregulation in individuals who have experienced childhood maltreatment, but it is unknown whether these changes represent vulnerability for depression. Here we speculated that decreased cognitive reappraisal and its corresponding neural basis might explain the relationship between childhood maltreatment and follow-up depression. Methods First, we investigated whether cognitive reappraisal can explain the relationship between childhood maltreatment and depression, with a cross-sectional ( n = 657) behavioral sample. Then we recruit 38 maltreated participants and 27 controls to complete the cognitive reappraisal functional magnetic resonance imaging (fMRI) task. The between-group difference in brain activation and functional connectivity (FC) were tested using independent t-tests. Finally, we investigated the relationship between childhood maltreatment, task-based brain activity and depression. Results The behavior results suggested that cognitive reappraisal mediate the association between childhood maltreatment and depression. Specifically, participants with higher level of childhood maltreatment tend to have deficit in cognitive reappraisal, which ultimately predict higher level of depression when facing stressful life event. In addition, the maltreated group exhibited lower activation of orbitofrontal cortex (OFC) and higher FC of between the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), posterior cingulate cortex (PCC), OFC, and amygdala during cognitive reappraisal, compared with healthy controls. Furthermore, the FC of DLPFC-amygdala mediates the association between childhood maltreatment and depression. Conclusion In summary, childhood maltreatment is associated with inefficient cognitive reappraisal ability, manifesting as aberrant modulation of cortical areas on amygdala. These cognitive and neural deficits might explain the relationship between childhood maltreatment and risk of depression in later life. On the other side, cognitive reappraisal might also be a potential resilient factor for the prevention of maltreatment related emotional problems.

Abstract Many previous studies have investigated the neural mechanisms of perceived stress using either task or resting-state functional connectomes. However, to date, the structural connectivity predictors of individual perceived stress remain unknown. In this study, using connectome-based predictive modeling with a leave-one-out cross-validation framework in a sample of 100 unrelated healthy young adults, we show that individual differences in perceived stress can be reliably predicted from their structural connectivity. The obtained results show that perceived stress could be predicted from the interaction of visual association, and motor and sub-cortical networks. This present work highlights that structural connectivity can be used to investigate the neural mechanism of PS in healthy populations.

SUMMARY Maternal obesity has been reported to be related to the neurodevelopmental disorders in offspring. However, the underlying mechanisms and effective interventions remain unclear. Here, a cross-sectional study on 778 children aged 7-14 years in two cities of China indicates that the maternal obesity is highly associated with the poorer cognition and sociality of their children. Moreover, we also find that the maternal obesity in mice disrupts the behavior and the gut microbiome in the offspring, which are alleviated by a high-fiber diet in either dams or offspring. Co-housing and feces microbiota transplantation experiments reveal a causal relationship between the reshaped microbiota and the behavioral changes. Moreover, treatment of the microbiota-derived short-chain fatty acids exhibits a similar beneficial effect on alleviating the behavioral deficits in offspring. Together, our study purports the microbiota-metabolites-brain axis as a mechanism, and high-dietary fiber intake is a promising intervention against maternal obesity-induced cognitive and social dysfunctions.