CW
Charles White
Author with expertise in Role of Microglia in Neurological Disorders
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(45% Open Access)
Cited by:
44
h-index:
45
/
i10-index:
81
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
14

Multi-cellular communities are perturbed in the aging human brain and Alzheimer’s disease

Anael Cain et al.Dec 23, 2020
+14
C
M
A
Abstract The role of different cell types and their interactions in Alzheimer’s disease (AD) is an open question. Here we pursued it by assembling a high-resolution cellular map of the aging frontal cortex by single nucleus RNA-seq of 24 individuals with different clinicopathologic characteristics. We used the map to infer the neocortical cellular architecture of 638 individuals profiled by bulk RNA-seq, providing the sample size necessary for identifying statistically robust associations. We uncovered diverse cell populations associated with AD, including inhibitory neuronal subtypes and oligodendroglial states. We further recovered a network of multicellular communities, each composed of coordinated subpopulations of neuronal, glial and endothelial cells, and found that two of these communities are altered in AD. Finally, we used mediation analyses to prioritize cellular changes that might contribute to cognitive decline. Thus, our deconstruction of the aging neocortex provides a roadmap for evaluating the cellular microenvironments underlying AD and dementia.
14
Citation30
0
Save
39

A cross-disease human microglial framework identifies disease-enriched subsets and tool compounds for microglial polarization

John Tuddenham et al.Jun 5, 2022
+24
R
H
J
Abstract Human microglia play a pivotal role in neurological diseases, but few targeted therapies that directly modulate microglial state or function exist due to an incomplete understanding of microglial heterogeneity. We use single-cell RNA sequencing to profile live human microglia from autopsies or surgical resections across diverse neurological diseases and central nervous system regions. We observe a central divide between oxidative and heterocyclic metabolism and identify subsets associated with antigen presentation, motility, and proliferation. Specific subsets are enriched in susceptibility genes for neurodegenerative diseases or the disease-associated microglial signature. We validate subtypes in situ with an RNAscope-immunofluorescence pipeline and leverage our dataset as a classification resource, finding that iPSC model systems recapitulate substantial in vivo heterogeneity. Finally, we identify and validate candidates for chemically inducing subtype-specific states in vitro , showing that Camptothecin downregulates the transcriptional signature of disease-enriched subsets and upregulates a signature previously shown to be depleted in Alzheimer’s.
39
Citation14
0
Save
24

Cell-subtype specific effects of genetic variation in the aging and Alzheimer cortex

Masashi Fujita et al.Nov 8, 2022
+24
C
Z
M
Abstract The relationship between genetic variation and gene expression in individual brain cell types and subtypes has remained elusive. Here, we generated single-nucleus RNA sequencing data from the dorsolateral prefrontal cortex of 424 individuals of advanced age; analyzing 1.5 million nuclear transcriptomes, we assessed the effect of genetic variants on RNA expression in cis ( cis -eQTL) for 7 cell types and 81 cell subtypes. This effort identified 10,004 eGenes at the cell type level and 8,138 eGenes at the cell subtype level. Many eGenes are only detected within cell subtypes. A new variant influences APOE expression only in microglia and is associated with greater cerebral amyloid angiopathy but not Alzheimer pathology, accounting for the effect of APOEε4 , providing mechanistic insights into both pathologies. While eQTLs are readily detected, only a TMEM106B variant robustly affects the proportion of cell subtypes. Integration of these results with GWAS highlighted the targeted cell type and likely causal gene within susceptibility loci for Alzheimer’s, Parkinson’s, schizophrenia, and educational attainment.
0

Genetic Architecture of Subcortical Brain Structures in Over 40,000 Individuals Worldwide

Claudia Satizábal et al.Aug 28, 2017
+287
A
C
C
Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.
0

A cortical immune network map identifies a subset of human microglia involved in Tau pathology

Ellis Patrick et al.Dec 14, 2017
+12
H
M
E
Microglial dysfunction has been proposed as one of the many cellular mechanisms that can contribute to the development of Alzheimer's disease (AD). Here, using a transcriptional network map of the human frontal cortex, we identify five gene modules of coexpressed genes related to microglia and assess their role in the neuropathologic features of AD in 541 subjects from two cohort studies of brain aging. Two of these transcriptional programs - modules 113 and 114 - relate to the accumulation of β-amyloid, while module 5 relates to tau pathology. These modules are also detectable in the human brain's epigenome, where we replicate these associations. In terms of tau, we propose that module 5, a marker of activated microglia, may lead to tau accumulation and subsequent cognitive decline. We validate our model further by showing that VASP, a representative module 5 gene, encodes a protein that is upregulated in activated microglia in AD.
0

A multi-omic atlas of the human frontal cortex for aging and Alzheimer's disease research

Philip Jager et al.Jan 23, 2018
+18
C
H
P
We initiated the systematic profiling of the dorsolateral prefrontal cortex obtained from a subset of autopsied individuals enrolled in the Religious Orders Study (ROS) or the Rush Memory and Aging Project (MAP), which are jointly designed and belong to a very few prospective studies of aging and dementia with detailed, longitudinal cognitive phenotyping during life and a quantitative, structured neuropathologic examination after death for >3,322 subjects. Here, we outline the first generation of data including genome-wide genotypes (n=2,090), whole genome sequencing (n=1,179), DNA methylation (n=740), chromatin immunoprecipitation with sequencing using an anti-Histone 3 Lysine 9 acetylation (H3K9Ac) antibody (n=712), RNA sequencing (n=638), and miRNA profile (n=702). Generation of other omic data including ATACseq, proteomic and metabolomics profiles is ongoing. Thanks to its prospective design and recruitment of older, non-demented individuals, these data can be repurposed to investigate a large number of syndromic and quantitative neuroscience phenotypes. The many subjects that are cognitively non-impaired at death also offer insights into the biology of the human brain in older non-impaired individuals.
0

BIN1 protein isoforms are differentially expressed in astrocytes, neurons, and microglia: neuronal and astrocyte BIN1 implicated in Tau pathology

Mariko Taga et al.Jan 30, 2019
+13
Y
V
M
Identified as an Alzheimer's disease (AD) susceptibility gene by genome wide-association studies, BIN1 has 10 isoforms that are expressed in the Central Nervous System (CNS). The distribution of these isoforms in different cell types, as well as their role in AD pathology still remains unclear. Utilizing antibodies targeting specific BIN1 epitopes in human post-mortem tissue and analyzing RNA expression data from purified microglia, we identified three isoforms expressed specifically in neurons (isoforms 1, 2 and 3) and four isoforms expressed in microglia (isoforms 6, 9, 10 and 12). The abundance of selected peptides, which correspond to groups of BIN1 protein isoforms, was measured in dorsolateral prefrontal cortex, and their relation to neuropathological features of AD was assessed. Peptides contained in exon 7 of BIN1's N-BAR domain were found to be significantly associated with AD-related traits and, particularly, tau pathology. Since only isoforms 1, 2 and 3 contain exon 7, it appears that decreased protein expression of the N-BAR domain of BIN1 is associated with greater accumulation of tau pathology and subsequent cognitive decline, with astrocytic rather than neuronal BIN1 being the more likely culprit. These effects are independent of the BIN1 AD risk variant, suggesting that targeting specific BIN1 isoforms might be a novel therapeutic approach to prevent the accumulation of tau pathology.
0

Genome-wide Association Study Links APOEϵ4 and BACE1 Variants with Plasma Amyloid β Levels

Vincent Damotte et al.Sep 27, 2017
+43
J
S
V
Background: Amyloid β (Aβ) peptides are the products of the catalytic processing of the Aβ precursor protein (APP) by the β-secretase, BACE1 and the γ-secretase complex. Impairment of the Aβ production/clearance balance is the major pathophysiological hypothesis in Alzheimer's disease. Plasma Aβ levels are easy to measure in large numbers and therefore can be used as an endophenotype to study the genetics of Aβ and its relevance to AD. Methods: We performed genome-wide association studies (GWAS) of plasma Aβ1-40, Aβ1-42 and Aβ1-42/Aβ1-40 ratio in 12,369 non-demented participants across 8 studies, using genetic data imputed on the 1000 Genomes phase 1 version 3 reference panel. To gain further insight, we performed LD-score regression analysis of plasma Aβ-42 and Aβ-40 levels using previously published GWAS of AD and other related traits, and pathway analyses. Results: We identified 21 variants reaching genome-wide significance across two loci. The most significant locus spanned the APOE gene, with significant associations with plasma Aβ42 levels (p = 9.01×10-13) and plasma Aβ42/Aβ40 ratio (p = 6.46×10-20). The second locus was located on chromosome 11, near the BACE1 gene (p = 2.56×10-8). We also observed suggestive evidence of association (p < 1×10-5) around genes involved in Aβ metabolism including APP and PSEN2. Conclusion: Using plasma Aβ40 and Aβ42 levels, this GWAS was able to identify relevant and central actors of the APP metabolism in AD. Overall, this study strengthens the utility of plasma Aβ levels both as an endophenotype and a biomarker.
63

Cellular dynamics across aged human brains uncover a multicellular cascade leading to Alzheimer’s disease

Gilad Green et al.Mar 9, 2023
+14
H
M
G
Abstract Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease seen with advancing age. Recent studies have revealed diverse AD-associated cell states, yet when and how they impact the causal chain leading to AD remains unknown. To reconstruct the dynamics of the brain’s cellular environment along the disease cascade and to distinguish between AD and aging effects, we built a comprehensive cell atlas of the aged prefrontal cortex from 1.64 million single-nucleus RNA-seq profiles. We associated glial, vascular and neuronal subpopulations with AD-related traits for 424 aging individuals, and aligned them along the disease cascade using causal modeling. We identified two distinct lipid-associated microglial subpopulations, one contributed to amyloid-β proteinopathy while the other mediated the effect of amyloid-β in accelerating tau proteinopathy, as well as an astrocyte subpopulation that mediated the effect of tau on cognitive decline. To model the coordinated dynamics of the entire cellular environment we devised the BEYOND methodology which uncovered two distinct trajectories of brain aging that are defined by distinct sequences of changes in cellular communities. Older individuals are engaged in one of two possible trajectories, each associated with progressive changes in specific cellular communities that end with: (1) AD dementia or (2) alternative brain aging. Thus, we provide a cellular foundation for a new perspective of AD pathophysiology that could inform the development of new therapeutic interventions targeting cellular communities, while designing a different clinical management for those individuals on the path to AD or to alternative brain aging.
8

Neuroticism alters the transcriptome of the frontal cortex to contribute to the cognitive decline and onset of Alzheimer’s disease

Céline Jager et al.Aug 22, 2020
+2
D
C
C
Abstract Accumulating evidence has suggested that the molecular transcriptional mechanism contributes to Alzheimer’s disease (AD) and its endophenotypes of cognitive decline and neuropathological traits, β-amyloid (Aβ) and phosphorylated tangles (TAU). However, it is unknown what is the impact of the AD risk factors, personality characteristics assessed by the NEO Five-Factor Inventory, on the human brain’s transcriptome. Using postmortem human brain samples from 466 subjects, we found that neuroticism has a significant overall impact on the brain transcriptome (omnibus P =0.005) but not the other 4 personality characteristics. Focused on those cognitive decline related gene co-expressed modules, neuroticism has nominally significant associations ( P <0.05) with four neuronal modules, which are more related to PHFtau than Aβ across all eight brain regions. Furthermore, the effect of neuroticism on cognitive decline and AD might be mediated through the expression of module 7 and TAU pathology ( P =0.008). To conclude, neuroticism has overall impact on human brains’ transcriptome and its effect on cognitive decline and AD might be mediated through TAU pathology related gene transcription mechanism.
Load More